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¿Qué es la deleción de 17 p y por qué es tan agresiva en el mieloma múltiple?

La asociación americana Myeloma Crowd Research Initiative ha promovido este año una iniciativa con el fin de encontrar y financiar la cura del mieloma. Para ello han solicitado a investigadores de todo el mundo proyectos encaminados a ese fin. De los proyectos presentados se han elegido diez y, desde principios de año, Myeloma Crowd Radio difunde en su página de facebook conversaciones con dichos investigadores para que den a conocer esas iniciativas. Hasta el momento se han publicado las cinco primeras.

Los tratamientos actuales pueden alargar la vida de muchos pacientes, sin embargo, los resultados para pacientes con características genéticas muy agresivas o en mieloma recaída/refractario son nefastas. Al abordar las formas más agresivas del mieloma, el objetivo es proporcionar nuevas opciones a toda la comunidad del mieloma. El MCRI revisará y seleccionara los proyectos específicos para financiar a través de un nuevo mecanismo denominado crowdfunding.

Esta iniciativa tiene la intención de financiar la investigación traslacional en las siguientes áreas:
*Soluciones potencialmente curativas para las características genéticas 17p 13, 4;14, 14;16,14;20.
*Soluciones potencialmente curativas para las características agresivas en pacientes con mieloma en recaída/refractario.

El MCRI creará una campaña de recaudación de fondos para estas propuestas que se ejecutaran a partir de Verano-Otoño 2015.

El pasado 22 de abril el Dr.Robert Orlowski del MD Anderson Cancer Center, Director de la Sección de Mieloma en el Departamento de Linfoma y Mieloma, habló de su proyecto que se centra en la naturaleza agresiva del 17p y cómo atacarlo.

Muchos pacientes de mieloma tenemos alguna de estas alteraciones citogenéticas que nos complican mucho más la vida.Cuando existe una deleción del 17p se pierde un gen importante, el p53 que es el gen más frecuentemente mutado en todos los tipos de cáncer. Cuando este gen se pierde o muta, las células cancerosas pueden crecer de forma exponencial debido a que ya no están debidamente reguladas por ese gen “maestro” que es el p53.

En palabras del Dr.Orlowski:

“ Lo que la supresión de 17p significa es que una parte del cromosoma 17, en su brazo corto ( que es lo que significa la p) en realidad se suprime, desaparece.Se ha comprobado que el gen que con mayor frecuencia se pierde es el p53 y muchos de ustedes, estudiosos del cáncer, han oído hablar de esto antes. Es un gen muy importante. Algunos científicos lo han llamado el defensor del genoma.

El gen 53p juega un papel fundamental para la protección del genoma de un mal funcionamiento.

“ La función del p53 cuando es normal, actúa como un corrector de pruebas, de modo que cuando las células se dividen, tiene que hacer una copia de todos los cromosomas que son el manual de instrucciones de la célula acerca de cómo realizar su función.
Como se puede imaginar algunas veces cometen errores y, si esos errores no han sido vistos, entonces esos genes no funcionan con normalidad. El p53 ayuda a escanear el genoma en busca de errores. Si se encuentra un error, en combinación con otras proteínas, se detiene la duplicación de los cromosomas y ayuda a hacer una corrección en el error para que la vida celular pueda seguir adelante con la división.

Por eso es algo así como un corrector de pruebas.Si, por alguna razón, el error no puede ser reparado, la otra función del p53 es hacer que la célula muera. Y esto es útil ya que no queremos células que crezcan en nuestro cuerpo con errores o mutaciones en las instrucciones que deben seguir sobre cómo tienen que trabajar.”

La pérdida del p53 es tan común en muchos tipos de cáncer que se ha escrito recientemente un libro sobre el…y ha sido un best seller en las listas del New York Times.

Continua el Dr.Orlowski:

“ El p53 es probablemente uno de los mas mutados, si no el gen más mutado en el cáncer. El 10% o 15% que mencioné antes en los pacientes de mieloma recién diagnosticados es en realidad uno de los niveles más bajos. Si nos fijamos en los tumores sólidos al momento del diagnóstico, a veces un 50% o más de los pacientes tienen una mutación del gen p53. En realidad es un gen que conocemos desde hace muchas décadas y científicos maravillosos en su campo han estudiado su función. Así que esa es una de las razones por las que se puede escribir un libro solo sobre el gen p53.

Sí piensa en que el fin de la célula cancerosa es crecer rápidamente entenderá la razón por la cual el p53 resulta ser el gen mutado más común en diferentes tipos de cáncer.Y por tanto, cualquier gen o proteína que produzca ese efecto supresor (mutación o desaparición del p53) hará que la célula cancerosa crezca más rápidamente. Además, las células cancerosas tienen lo que se llama inestabilidad genómica, que significa que se cometen más errores cuando se copian los cromosomas y, algunos de esos errores pueden perjudicar a la célula cancerosa provocando su muerte, pero otros errores pueden darle ventaja y permitir que crezcan más rápidamente y de forma más agresiva.

Y si p53, que es quien debe corregir el error, está mutado o eliminado entonces hay una mayor probabilidad que se produzcan estas mutaciones. Así que, por mutación o eliminación del p53, la célula cancerosa tiene una ventaja en la supervivencia, así como en el crecimiento, y sabemos que los pacientes con esta anomalía en sus células del mieloma tienen un resultado peor que las personas que tienen un p53 normal.”

También está involucrado en algunas infecciones virales.

“Probablemente el mejor ejemplo sea el cáncer de cuello uterino derivado del virus de alto riesgo del papiloma humano.¿Que efecto tiene el virus?, no muta el gen P53 pero viene acompañado de un gen que, digamos, digiere el p53 dentro de la célula, y debido a que los niveles de proteína del p53 son entonces muy bajos, es casi lo mismo que si se hubiera producido una mutación. Y esto puede dar una idea de lo importante que es este gen porque incluso un virus ha encontrado la manera de esquivarlo y ayuda a que las células se dividan más rápidamente, lo que le da al virus una ventaja de supervivencia.”
Existe un vínculo crítico entre el gen p53 y la forma en que afecta a la quimioterapia.
“Lo que sabemos de la quimioterapia es que muchos de los medicamentos que usamos funcionan en parte con ayuda del p53, así que si está mutado muchos de los medicamentos que usamos no funcionan contra la supresión del 17 p como lo hacen con otras células normales o contra otras células cancerosas que si tienen el p53.

Y esto puede ser la esencia del problema.Todos los medicamentos que actualmente usamos -bortezomib o carfilzomib o talidomida,lenalidomida, pomalidomida, ciclofosfamida, doxorrubicina- todos estos fármacos se desarrollaron sin una compresión del efecto que la supresión 17p y el gen p53 tienen. Y eso es el núcleo, el foco real de nuestro proyecto.”

¿Es muy común que la supresión del 17p esté presente en el mieloma múltiple?.

En los pacientes recién diagnosticados alrededor de un 10% o un 15% tienen esta supresión, pero después, cuando la enfermedad progresa y se llega, primero a la recaída y después al ajuste refractario, la proporción de pacientes que tienen esta anormalidad sube. Algunos estudios sugieren que puede ser tan alta como un 30% y algunos incluso sugieren que puede llegar a un 50% para los pacientes con enfermedad refractaria. Realmente esto sería una población importante para los pacientes con mieloma múltiple.”

Resumiendo mucho se puede decir que el proyecto de investigación propuesto por el Dr.Orlowski consiste en lo siguiente. Han encontrado que cuando se muta o se pierde el gen p53 una proteína llamada survivina aparece en cantidades más altas. Survivina ayuda a mantener vivas las células del mieloma, por lo que las quimioterapias tradicionales no funcionan excepcionalmente bien para los que tienen deleción del 17p. Al dirigirse a esta proteína survivina con un inhibidor o “droga de diseño”, entonces las medicinas tradicionales como bortezomib y pomalidomida se pueden utilizar para matar las células del mieloma sin problemas de resistencia. El inhibidor de survivina ya ha sido probado en ensayos clínicos de Fase I, pero esta es la primera vez que se está utilizando con terapias de combinación en el mieloma múltiple.

Por @Teresa Regueiro.
Comunidad Española Pacientes con Mieloma Múltiple.

Cromosoma 17
Cromosoma 17

http://www.myelomacrowd.org/del17/#prettyPhoto
http://www.amazon.com/p53-Gene-that-Cracked-Cancer/dp/1472910516/ref=sr_1_1?ie=UTF8&qid=1430368370&sr=8-1&keywords=p53
http://www.myelomacrowd.org/mcri/

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