Dr. Jesús San Miguel.
Dr. Jesús San Miguel.

Artículo publicado en Blood Journal.

Introducción a una serie de revisiones sobre el mieloma múltiple.

Jesús F. San Miguel.

El mieloma múltiple (MM)  probablemente es una de las neoplasías hematológicas en la que se ha producido  un mayor  avance (de la biología a la terapéutica) en los últimos 15 años. En la biología ha pasado de la  morfología y el  análisis de proteínas de baja sensibilidad a la genómica, mientras que en  la terapéutica se  ha pasado de tener sólo 1 agente activo (melfalán) a combinaciones de fármacos potencialmente activos casi incontables.Hemos aprendido que en la patogénesis de MM, hay 2 jugadores clave: (1) las lesiones genéticas intrínsecas al clon maligno, y (2) la interacción entre las células mielomatosas de la célula plasmática (CP)y su microambiente. Casi todos los pacientes con MM presentan anomalías citogenéticas y la citogenética se ha convertido en uno de los factores pronósticos más importantes [en particular supresión  17p (p53)  y t (4; 14)].Más recientemente, se ha demostrado que aproximadamente dos tercios de los pacientes con MM tienen ≥1 de los once genes  recurrentemente mutados  siguientes (ACTG1, RB1,CYLD, PRDM1,TRAF3, BRAF, FAM46C, DIS3, TP53, NRAS y KRAS), con frecuente heterogeneidad intraclonal  que juega un papel fundamental en la evolución de la enfermedad y la resistencia a los medicamentos.Por consiguiente, en un futuro cercano, MM probablemente ya no pueda considerarse como una sola entidad.

El segundo jugador, la patogénesis del MM  consiste en la interacción entre las células del malignas del  clon y las células del estroma a través de un  contacto directo, las moléculas solubles, o exosomas, promoviendo así la progresión del tumor y su resistencia a los medicamentos. El microambiente de la  médula ósea (MO) también incluye células T, las células naturales asesinas y las células dendríticas, que desempeñan un papel fundamental en la vigilancia inmune; la importancia de la vigilancia inmune probablemente aumentará con la reactivación de la inmunoterapia y la posibilidad de intervención terapéutica a través del bloqueo de los puntos de control del sistema inmune.En esta serie, los dos jugadores (genética de células tumorales y microambiente tumoral) se revisan en detalle por Bianchi y Munshi.

Otra área de investigación fascinante es la comprensión de la transformación de una condición premaligna (gammatapatía monoclonal de significado incierto) a una enfermedad maligna (MM).Es lamentable que la cuestión clave en este proceso, “¿Por qué un clon quiescente se  vuelve agresivo en algunos pacientes, mientras que se mantiene estable en los demás?” Aún no tiene respuesta. Además, existen diferencias en el comportamiento dictadas por las características genómicas del clon del tumor, ¿o están dictadas por el diálogo  entre las células plasmáticas (CP) y su microambiente?. Esta distinción es más relevante para los pacientes con MM asintomático porque tras su diagnóstico, hay una marcada heterogeneidad en términos de riesgo de progresión, incluyendo un subgrupo de alto riesgo, con un tiempo medio de progresión a MM sintomático de sólo 2 años. Estos pacientes se pueden identificar por la presencia de ≥3 g / dl de componente monoclonal, ≥10% CPs en MO, o inmunoparesis > 95% , células plasmáticas (CP) fenotípicamente anormales dentro del compartimiento MO-CP determinado por citometría de flujo multiparamétrica. Curiosamente, el Grupo Español del Mieloma ha demostrado que, los pacientes con MM asintomático de alto riesgo identificados por los criterios descritos anteriormente, pueden beneficiarse de una intervención terapéutica temprana. Este estudio no sólo ha abierto la posibilidad de un tratamiento precoz ,  también destacó la necesidad de revisar los criterios de diagnóstico para el MM.

En consecuencia,  International Myeloma Working Group ha propuesto 3 nuevos cristerios  del mieloma  para la identificación de “mieloma precoz”: ≥60% de célula plasmática (CPs) clonal en MO,  cadena ligera  libre  en suero ratio ≥100-, y >1 lesión focal identificadas por imagen de resonancia magnética .Los nuevos criterios de MM incluyen estos casos de redefinición /mieloma  ya que se asociaron con un riesgo del 80% de progresión de la enfermedad en  2 años, como se demuestra en 2 o más estudios independientes, y, por tanto, identificar consistentemente los pacientes que son candidatos para el tratamiento inmediato.Este cambio significativo en el diagnóstico de MM se revisa críticamente en esta serie por un grupo de expertos de 3 instituciones diferentes.

Los avances en el tratamiento y la supervivencia de los pacientes han reforzado la necesidad de mejorar las herramientas para pronosticar y vigilar la eficacia del tratamiento. Los criterios actuales para la definición de respuesta completa se basan en técnicas de baja sensibilidad (inmunofijación y morfología). Por tanto, los métodos más sensibles para evaluar la profundidad de la respuesta (enfermedad mínima residual), tanto en el interior de la MO ( citometría de flujo multiparamétrica inmunofenotípica y métodos moleculares como la reacción en cadena de la polimerasa oligonucleótide específica de alelo y secuenciación de próxima generación) y fuera de la MO ( tomografía  computarizada por emisión  de positrones [PET / TC]), son necesarias para una  vigilancia óptima, para evitar infratratamiento y sobretratamiento. Hay pruebas claras de que cuanto  mejor es la calidad de la respuesta, más tiempo de  supervivencia, y lo más probable es que los conceptos de remisión inmunofenotípica y molecular, así como la remisión determinada por PET / TC pronto será ampliamente aplicada como nuevos criterios de respuesta. En consecuencia, la presente revisión por Paiva, van Dongen y Orfao representa una oportunidad única para entender pros y contras de cada técnica.

En esta serie de revisión, 3 expertos del French Myeloma Group analizaron  las opciones de tratamiento para los pacientes recién diagnosticados de MM. Como se mencionó anteriormente, los resultados de pacientes con MM ha mejorado significativamente en la última década. Esto fue debido, primero, a la introducción de la terapia de dosis alta seguida de trasplante autólogo de células madre, y en particular a la utilización de nuevos agentes como los inhibidores del proteosoma (bortezomib [Btz]) y agentes inmunomoduladores (talidomida [Thal] y lenalidomida [Len ]).

En los pacientes de MM candidatos a  trasplante, la nueva norma incluye 4 a 6 ciclos de inducción basado en bortezomib con 3 fármacos (Btz / Thal / dexametasona [Dex] o Btz / Len / Dex o Btz / ciclofosfamida / Dex) que inducen un 80% a 90% de respuestas, incluyendo hasta un 30% las tasas de respuesta completa, seguida de trasplante autólogo de células madre. Los datos recientes han demostrado que la consolidación y el mantenimiento (particularmente con Len) pueden prolongar significativamente la supervivencia libre de progresión, pero  un cronograma óptimo y la duración del tratamiento están todavía bajo investigación. El trasplante alogénico de células madre sigue siendo experimental debido a la mortalidad del trasplante (10% -15%) y la persistencia de las recaídas. En pacientes de edad avanzada, las nuevas normas son melfalán / prednisona / Btz o Len / Dex, pero melfalán / prednisona / Thal también se utiliza con frecuencia. El valor de mantenimiento en pacientes de edad avanzada también está bajo investigación.

Aunque la supervivencia de los pacientes con mieloma se ha duplicado y una pequeña fracción puede, incluso ,ser curada técnicamente, la mayoría de los pacientes finalmente recaen, y el tratamiento en esta etapa puede ser particularmente complejo. El artículo de revisión final de esta serie ofrece una visión complementaria de los líderes en los Estados Unidos y Europa. En el momento de la recaída, el uso de fármacos alternativos a los que figuran en el párrafo anterior es la práctica actual. Hay un arsenal de  opciones nuevas  disponibles actualmente para el tratamiento del MM, incluidos los medicamentos recientemente aprobados (como el carfilzomib e ixazomib inhibidores del proteosoma de segunda y tercera generación y la pomalidomida como agente inmunomodulador), así como otros agentes emergentes con nuevos mecanismos de acción (por ejemplo, anticuerpos monoclonales, inhibidores de histona desacetilasa, e inhibidores de la proteína quinesina de huso) que están bajo investigación activa.

El objetivo final debe ser encontrar un equilibrio entre eficacia, toxicidad y coste y, al final del camino, el sueño de lograr la cura para esta enfermedad.

Traducción @teresaregueiro.17/05/2015. Comunidad Española Pacientes con Mieloma Múltiple.

Blood Journal enlace:  http://m.bloodjournal.org/content/125/20/3039

Enlace Facebook página comunidad: http://www.facebook.com/pages/Comunidad-Espa%C3%B1ola-Pacientes-Con-Mieloma-Multiple/744109448979335

Blog mielomamúltiple.- https://mielomamultiple.wordpress.com/

Entrevistas Mieloma Múltiple.-https://hablandomielomamultiple.wordpress.com/

Publicaciones en Issuu.- http://issuu.com/mieloma/docs/dra.m__.victoria_mateos._hablandoso

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Twitter.- @teresaregue @CEPMM

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3 comentarios en “Mieloma Múltiple. Introducción a una serie de revisiones sobre el mieloma múltiple.

    1. Gracias Elena, reconforta leer tus palabras ya que nunca sabes si llega o no llega, si gusta o no gusta y el que alguien diga algo anima mucho para seguir adelante, no tiene que gustar a todo el mundo, a mi con que a algunos les guste llega.

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      1. Gracias por entregar tan buena información, así actualizarnos con los últimos avances en el mm, veo que cada vez hay mejor respuesta con los nuevos fármacos que aparece, acá en Chile , solo tenemos acceso ciclofosfamida/dexa/Talidomida por el estado , el velcade hay que comprarlo y el valor es imposible comprarlo, ojalá el Ministerio de Salud se actualice con los fármacos nuevos y así la supervivencia de MM acá en Chile sería mayor, gracias por tan buen artículo

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