Cómo tratar el #mieloma múltiple en pacientes mayores frágiles.

How I treat fragile myeloma patients.

Dra. Alessandra Larocca y Dr.Antonio Palumbo. Blood Journal, 5 Nov.2015.Traducción.

El mieloma múltiple (MM) es en gran medida una enfermedad de personas mayores, con una edad media al diagnóstico de 70 años. Con el  aumento constante y continuo de la esperanza de vida que se  registra en todo el mundo y el envejecimiento rápido de la población mundial,  se espera que el número de pacientes con MM aumente considerablemente en casi un 80% cada año en los próximos 2 años.

Aunque los  nuevos agentes son más  eficaces y el apoyo y la atención ha mejorado sustancialmente los resultados de los pacientes  mayores de 75 años dicen que hay una  menor supervivencia. Por tanto se necesita un conocimiento más profundo de los factores que causan este tipo de malos resultados.

El envejecimiento es un proceso complejo que se caracteriza por una disminución gradual y progresiva de la reserva fisiológica, con los cambios en la composición corporal y reducciones clínicamente significativas en la función renal, gástrica, hepática y las funciones cardiovasculares. Se asocia comúnmente con la aparición  simultánea de múltiples enfermedades (comorbilidad),  y un mayor riesgo de desarrollar deterioro físico y cognitivo (discapacidad).

Además, las personas mayores tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer . La fragilidad es un estado de mayor vulnerabilidad, con déficits acumulados en los distintos  sistemas fisiológicos, lo que da como  resultado  una  resistencia disminuida a factores tales como MM y su tratamiento. Este estado tiene un efecto negativo en la calidad de vida  y en la eficacia del tratamiento y la tolerabilidad de los pacientes, con el consiguiente aumento de los costos de atención de salud.

Aproximadamente un tercio de los pacientes con MM en el  momento del diagnóstico son frágiles. Sin embargo la discapacidad de estos  pacientes está mal caracterizada,  están insuficientemente representados, o incluso excluidos de los ensayos clínicos debido a  criterios de elegibilidad estrictos o la presencia de comorbilidades, resultados anormales en las pruebas de laboratorio y físicas. Por  tanto, los pacientes frágiles por lo general reciben regímenes evaluados en pacientes aptos, que pueden ser demasiado tóxico para ellos y conducir a la interrupción temprana del tratamiento,  con baja eficacia y  mala calidad de vida. Por el contrario, en  los pacientes de edad avanzada  se pueden ajustar  tratamientos de dosis reducida basándose únicamente en su edad. Una definición adecuada de la fragilidad es fundamental para evaluar mejor a los pacientes y proporcionarles tratamientos eficaces, adaptados.

Caso Clínico: Paciente frágil tratado con éxito con los tratamientos de dosis reducida.

Una mujer de 82 años de edad, que presentaban anemia (hemoglobina [Hb], 9,8 g / dl) y el nivel de  inmunoglobulina G alto (4630 mg / dL) fue diagnosticada con MM IgG kappa en diciembre de 2005. Su historial médico reflejaba  la hipertensión y  cólicos por divertículos, ECOG 1 (calidad de vida con el cáncer).

El tratamiento al momento del diagnóstico consistió en 6 ciclos de dosis reducida  de melfalán-prednisona-talidomida (MPT; melfalán, 4 mg / m 2 en los días 1-4; prednisona, 40 mg / m 2 en los días 1-4; talidomida, 50 mg / d), seguido por mantenimiento con  talidomida, obteniendo  una respuesta parcial.

La primera recaída se produjo en enero de 2009 cuando el paciente tenía 86 años de edad. La enfermedad era sintomático con anemia (Hb, 8,3 g / dL) y las fracturas patológicas de la tibia y el peroné que requieren estabilización quirúrgica.  ECOG  3. El paciente recibió 9 ciclos de dosis reducida bortezomib melfalán-prednisona, con bortezomib intravenoso semanal (1,3 mg / m 2), melfalán (2 mg) y prednisona (25 mg) cada dos días.

La paciente logra una respuesta completa y experimenta una mejora significativa en su calidad de vida con ECOG 1, sin ningún efecto adverso grave , a excepción de diarrea de grado 3 y la hiperglucemia. En marzo de 2011, la paciente de 88 años de edad experimentó una segunda recaída.

Tenía anemia (Hb, 8,8 g / dl) y una insuficiencia renal leve (creatinina, 1,6 mg / dl). ECOG 2. La paciente fue tratada con dosis reducida de lenalidomida (15 mg cada dos días de acuerdo a la función renal) y prednisona (25 mg cada dos días). El tratamiento fue bien tolerado: no se produjeron efectos tóxicos significativos, a excepción de hiperglucemia de grado 3 , trombocitopenia  de grado 1 y  calambres de grado  1. No se requerió ninguna reducción de la dosis de lenalidomida.

La paciente logra una respuesta parcial, anemia resuelta (Hb, 11,6 g / dL), y la función renal mejoró (creatinina, 1,2 mg / dL). En febrero de 2012, la  paciente  de 89 años de edad experimentó una tercera recaída. Debido a su rápido empeoramiento de las condiciones clínicas,  recibió  cuidados paliativos y murió en abril de 2012.

Este caso muestra que cuando los pacientes de este tipo  (frágiles) son reconocidos como tales  y el tratamiento se adapta apropiadamente, se puede obtener  un control a largo plazo de la enfermedad y de los síntomas relacionados.

La Valoración Geriátrica

Los pacientes con MM mayores son muy heterogéneos; edad cronológica, estado funcional, o el juicio clínico no es suficiente para diferenciarlos adecuadamente. En el mieloma  el término “frágil” a menudo se refiere a una persona mayor de 75 años de edad, que a veces lleva a un  infratratamiento incorrecto cuando dicho  tratamiento está basado únicamente en la edad.

La valoración geriátrica  es un predictor más sensible de la fragilidad. Una valoración geriátrica integral es un procedimiento sistemático para evaluar objetivamente el estado de salud de las personas mayores, centrándose en la somática, funcional y dominios psicosociales.  Porque una valoración geriátrica total es un procedimiento que consume tiempo que es difícil de usar en la práctica clínica diaria.

Los paacientes  mayores frágiles están en alto riesgo de soportar  acontecimientos adversos no hematológicos y la interrupción del tratamiento, independientemente de otros factores de pronóstico, y debe ser evaluado adecuadamente para determinar su capacidad para tolerar el tratamiento.

La edad y la valoración geriátrica son los determinantes fundamentales de nuestro enfoque. La edad límite que consideramos para definir pacientes frágiles es de 80 años. Sin embargo, independientemente de la edad, la presencia de cualquier disminución funcional  o la presencia de comorbilidades puede identificar a los pacientes frágiles.

Al Comenzar El Tratamiento

En pacientes frágiles, el tratamiento debe retrasarse en casos de síntomas inespecíficos, y debe ser iniciado en base a la presencia de síntomas  confirmados del criterio CRAB  (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, lesiones óseas) .

Se necesita una atención especial a las condiciones comórbidas. Los pacientes frágiles pueden presentar síntomas CRAB  que no conducen a ninguna  disfunción en un órgano y no requieren tratamiento antimieloma inmediato tan  sólo tendrán una estrecha vigilancia. Por ejemplo, los pacientes pueden tener osteopenia asociada a la edad, insuficiencia renal leve debido a la hipertensión o la diabetes, o anemia leve secundaria a la deficiencia de hierro o vitaminas, insuficiencia renal, enfermedades inflamatorias crónicas, o diseritropoyética / síndrome mielodisplásico concomitante.

Las manifestaciones clínicas claras de daño grave de órganos diana que se pueden atribuir al mieloma deben considerarse con el criterio  CRAB, por ejemplo un empeoramiento progresivo de la creatinina sérica causados por la cadena ligera, nefropatía  o una disminución en los niveles de Hb . El aclaramiento de creatinina debe considerarse con cautela. Muchos de los métodos utilizados para estimar la tasa de filtración glomerular no se han validado en los extremos de edad. Por ejemplo, usando el método de Cockcroft-Gault, un nivel de creatinina sérica de 1,5 mg / dl en un paciente de 70 kg corresponde a una tasa de filtración glomerular estimada de 38 y 33 ml / min en un hombre de 80 años de edad y una mujer, respectivamente.En este caso, el deterioro renal progresivo en lugar de un punto de corte  de concentración fija deben ser considerados para confirmar el diagnóstico MM.

Recientemente, el Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma ha  actualizado los criterios  para el diagnóstico de MM. Los cambios se basan en la identificación de biomarcadores asociados con el desarrollo inevitable  de alguna característica CRAB. Incluyen porcentaje en  médula ósea  de células plasmáticas clonales ≥60%, implicado / proporción de cadenas ligeras libres en suero ≥100 no involucrado, y> 1 lesión focal en los estudios de imagen por resonancia magnética. Aunque no hay datos  presentes para esta población de pacientes, la evaluación de estos parámetros puede evitar daños a los órganos que, inevitablemente, podría empeorar la condición de los pacientes. Utilizamos serie ósea y una tomografía computerizada  como investigaciones de rutina para evaluar la enfermedad ósea. Investigaciones más complejas, como la resonancia magnética o el PET pueden ser innecesarias de forma rutinaria en los pacientes frágiles,  deben considerarse en casos seleccionados.

Objetivo de la terapia

Aunque el logro de una respuesta completa es muy importante y se ha convertido en un objetivo alcanzable también en las personas mayores , la toxicidad puede cancelar los beneficios derivados de tal respuesta.

En pacientes frágiles que enfrentan una enfermedad grave como el MM, la elección del tratamiento no debe centrarse en la calidad de la respuesta, sino más bien en el control de los síntomas, el mantenimiento de un estado de independencia, y la preservación de la función cognitiva y la calidad de vida.

El logro de la estabilización de la enfermedad sin síntomas relacionados con el mieloma es una meta aceptable, y la terapia no debe ser cambiada.

El tratamiento no debe causar toxicidad excesiva, lo que puede dar lugar a la interrupción del tratamiento y la eficacia reducida. Si se producen toxicidades, es probable que están siendo utilizadas  dosis de medicamentos inapropiados  y se necesitan reducciones de la dosis. Por lo tanto, mantener el equilibrio entre el control de la enfermedad y la toxicidad es fundamental.

Terapia al momento del diagnóstico.

El tratamiento de los pacientes con MM de edad avanzada ha evolucionado sustancialmente en la última década.  Los nuevos tratamientos efectivos, así como la talidomida, bortezomib y lenalidomida han sustituido a la antigua melfalán-prednisona estándar (MP). MPT (melfalán-prednisona-talidomida) y melfalán-prednisona-bortezomib son los tratamientos de referencia para pacientes de edad avanzada no elegibles para la terapia de dosis alta.  Recientemente,  lenalidomida-dexametasona (Rd) ha demostrado ser más eficaz que  MPT al momento del diagnóstico.  Es de destacar que las combinaciones actualmente aprobadas fueron validadas en estudios que incluyeron pacientes seleccionados  de edad avanzada, y no se realizó la  evaluación geriátrica.

Los principales avances obtenidos con los nuevos medicamentos estaban limitados en pacientes de edad avanzada, debido principalmente a un aumento de la toxicidad relacionada con el tratamiento. La edad avanzada (≥ 75 años); problemas  cardiacos graves, gastrointestinales, e infecciosos; y la interrupción del fármaco predijo una supervivencia más corta en pacientes con MM recién diagnosticados tratados con MP, ya sea solo o en combinación con talidomida y / o bortezomib. El efecto negativo de tales factores fue particularmente evidente con el uso de combinaciones más complejas, incluyendo tanto bortezomib y talidomida  Por otra parte, la interrupción del tratamiento debido a acontecimientos adversos se correlacionó con un aumento del riesgo de muerte dentro de los primeros 6 meses de tratamiento.

Estos datos ponen de relieve la importancia de evitar la interrupción del tratamiento y reducir el riesgo de efectos secundarios durante la fase inicial de la terapia; por lo tanto, los tratamientos de baja dosis de intensidad deben ser los preferidos para pacientes frágiles.

Elección del tratamiento inicial

Tras el diagnóstico de MM sintomático un tratamiento adecuado debe determinarse sobre la base de varios factores, especialmente la edad del paciente y la evaluación geriátrica, basándose en los resultados de esta última es posible estratificar a los pacientes con los  ajustes adecuados para la terapia de dosis completa con 3 combinaciones de drogas,  los pacientes frágiles  requieren terapias ajustadas de la dosis. Las estrategias de tratamiento para los pacientes frágiles deben tener toxicidad acumulativa mínima y  que no van a incrementar las condiciones comórbidas preexistentes. En particular, en esta configuración, los regímenes de 2-drogas mostraron una eficacia similar y menor toxicidad en comparación con las combinaciones de múltiples fármacos.

Un reciente ensayo de fase 3 en comparación, melfalán-prednisona-lenalidomida (MPR) y ciclofosfamida-prednisona-lenalidomida en pacientes con MM mayores recién diagnosticados, la adición de un agente alquilante  de la combinación lenalidomida esteroides no mostró ninguna ventaja significativa en pacientes> 75 años. En otro ensayo, el doblete bortezomib-dexametasona resultó ser menos tóxicos e igualmente eficaz en comparación con el triple bortezomib-melfalán-prednisona y bortezomib-talidomida con dexametasona en una población mayor y frágil.

La dosificación, el horario, y la  vía de administración pueden ser una diferencia sustancial en el perfil de seguridad de la terapia. Diferentes ensayos mostraron que  bortezomib una  vez a la semana reduce significativamente la incidencia de acontecimientos adversos de grado 3-4 (35% vs 51%) y la tasa de interrupción debido a la toxicidad (17% vs 23%) en comparación con el calendario de dos veces por semana. Además, el bortezomib administrado por vía subcutánea demostró ser tan eficaz como la administración intravenosa; esto, combinado con un mejor perfil de seguridad, tuvo un efecto muy positivo en la calidad de vida. Del mismo modo, lenalidomida+ dexametasona en dosis bajas se toleró mejor que lenalidomida más dosis altas de dexametasona y resultó ser aún más eficaz.

En pacientes frágiles, preferimos la vía oral del  régimen Rd en casos de enfermedad no agresiva. Bortezomib tiene los inconvenientes de la hospitalización y la inyección subcutánea. Lenalidomida tiene la ventaja de la administración oral, y los pacientes no tienen que asistir a frecuentes visitas al hospital. Además, Rd puede ser el tratamiento de elección en pacientes con  neuropatía preexistente.  Utilizamos bortezomib-dexametasona en casos de enfermedad agresiva, que necesita un control de citorreducción y síntoma rápido. De manera similar, con la disfunción renal aguda, bortezomib ejerce una acción más rápida y más potente y tiene una mayor posibilidad de revertir la insuficiencia renal.

En pacientes frágiles, también administramos dosis modificados drogas para minimizar la toxicidad. La dosis inicial de lenalidomida no debe exceder de 10 a 15 mg / día, y la dosis puede ser ajustada en base a la función y los recuentos renales para evitar la mielosupresión profunda y prolongada. En este contexto, es razonable utilizar factores de crecimiento profilácticos y un antimicrobiano (a una dosis fija y el momento) para evitar la mielosupresión e infecciones, y permitir al paciente permanecer más tiempo con el tratamiento. Una historia previa de enfermedad cardiovascular o tromboembolismo no excluye el uso de lenalidomida cuando se asocia a una tromboprofilaxis adecuada.

 Los corticosteroides pueden causar elevación de la presión arterial y  retención de líquidos, por lo que deben reducirse en particular en pacientes cardíacos. Otros efectos adversos incluyen hiperglucemia, gastritis, cambios de humor, insomnio, y un mayor riesgo de infecciones. La dosis de dexametasona debe reducirse a tan sólo 10 mg una vez a la semana. Alternativamente, prednisona, 25 mg cada dos días, es una opción válida.

Bortezomib semanal subcutáneo puede ser utilizado sin reducciones de dosis, aunque la trombocitopenia podrían ser una preocupación.  Este régimen es especialmente relevante en pacientes frágiles en los que una mejor tolerancia puede permitirles continuar el tratamiento con una mayor probabilidad de control de la enfermedad.

Bortezomib puede causar neuropatía periférica diferente a de los nuevos  inhibidores del proteasoma .  En los pacientes frágiles, el uso de carfilzomib semanal e ixazomib oral y oprozomib podrá implementarse en el futuro.

Un enfoque conservador debe sugerirse en pacientes frágiles: puede usarse  una terapia inicial más suave , y se puede considerar un  aumento de la dosis  en ciclos subsiguientes sí el tratamiento está óptimamente tolerado, en ausencia de toxicidades significativas o en el caso de respuesta inadecuada.

Por último, en los pacientes con deterioro severo de la función cognitiva o dependencia social, se sugiere  los cuidados paliativos. En estos casos tratamos a los pacientes con corticoides a dosis reducida, MP, o ciclofosfamida-prednisona para inducir solamente un alivio de los síntomas de la enfermedad.

El Tratamiento Continuo

La evidencia de un beneficio claro del tratamiento de mantenimiento se ha probado  recientemente en pacientes con MM ancianos. El mantenimiento continuo con  RD mejoró la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con los de duración determinada de  Rd durante 18 ciclos (Rd18) y prolongó  significativamente  la SLP y la supervivencia global en comparación con MPT. La superioridad del mantenimiento con  Rd sobre Rd18 se logró a expensas de un modesto aumento en la toxicidad, y la mayoría de las toxicidades se produjeron  dentro de los primeros 18 meses y disminuyeron con el tiempo. En este estudio, el 35% de los pacientes eran mayores de  75 años de edad, y el 9% tenía insuficiencia renal grave. La superioridad de Rd continua sobre MPT tanto para la supervivencia libre de progresión como  la supervivencia global se observó incluso en pacientes > 75 años. Aunque las toxicidades fueron más comunes en pacientes > 75 años que en los pacientes más jóvenes, no hubo marcada diferencia en las tasas de AE con continua Rd y Rd18 dentro de este subgrupo de edad.

Por el contrario, cuanto más compleja es  la  combinación de MPR seguida de mantenimiento con lenalidomida en comparación con MPR o MP, seguido de placebo se asoció con un tipo reducido de progresión en pacientes de 65 a 75 años de edad, pero no en pacientes mayores de  75 años de edad. Esta observación puede ser se explicada por el aumento de la frecuencia de eventos adversos asociados con MPR y la necesidad de modificaciones de dosis más frecuentes en pacientes> 75 años de edad. En ese estudio, el mayor beneficio para la  enfermedad libre de progresión se logró con la terapia de mantenimiento con lenalidomida. Un análisis histórico muestra que el mantenimiento con lenalidomida reduce la tasa de progresión en un 66% en comparación con el placebo, independientemente de la edad.

El mantenimiento en la enfermedad asintomática es particularmente relevante para los pacientes frágiles, debido a que la edad y las coexistentes morbilidades avanzadas pueden comprometer terapias de rescate posteriores a la recaída de la enfermedad. Sin embargo, los beneficios asociados con la terapia continua deben ser equilibrados contra la toxicidad debido a la exposición prolongada de drogas, sobre todo en pacientes frágiles, que son más susceptibles a los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento.  Utilizamos terapia continua siempre que no cause toxicidad o empeoramiento de la condición del paciente. Pacientes frágiles cuya enfermedad está respondiendo lentamente y que toleran la terapia también se pueden beneficiar de la terapia de mantenimiento. Sin embargo, en el caso de efectos adversos significativos, deben ser  consideradas reducciones de la dosis o la interrupción del tratamiento.

El Tratamiento en la  recaída

En los pacientes con recaída serológica asintomática el tratamiento debe ser retrasado. Se puede iniciar en la  recaída clínica, definida por criterios CRAB. Una recaída paraproteína significativa con la duplicación del componente-M dentro de 2 meses es un indicador indirecto del aumento de la enfermedad. Se requiere una estrecha vigilancia de los niveles de paraproteína, y el tratamiento debe iniciarse ante la primera señal de progresión de la enfermedad clínica.

De manera similar en el momento del  diagnóstico en lugar de lograr una respuesta de profundidad, el objetivo de la terapia en la recaída para los pacientes frágiles es mantener la enfermedad asintomática y preservar la independencia de los pacientes, sin toxicidad excesiva.

Nuevos agentes son la base del tratamiento en la recaída. Lenalidomida ha demostrado ser una opción efectiva, y la adición de esteroides, incluso a dosis bajas  ha tenido una actividad sinérgica. Bortezomib en combinación con esteroides es eficaz y bien tolerado sobre todo cuando se adoptó la administración semanal subcutánea.

La condición física  y  las toxicidades generales  anteriores del paciente se deben considerar para determinar la capacidad de cada uno  para tolerar el tratamiento y, en consecuencia, para elegir el tratamiento adecuado. El tiempo hasta la  recaída y el tipo de tratamiento previo son también aspectos fundamentales a tener en cuenta.

El bortezomib y lenalidomida re-tratamiento puede ser una opción valiosa, sin toxicidad acumulativa.                              La reintroducción del fármaco con un agente utilizado anteriormente se puede considerar sí el tratamiento produce un beneficio importante y  una toxicidad aceptable. En los pacientes recién diagnosticados consideramos re-tratamiento con los agentes anteriores cuando una respuesta se mantuvo  por lo menos 12 meses. En los pacientes frágiles en recaída mantenemos una  reexposición con fármacos anteriores, cuando el beneficio se mantuvo por lo menos  durante 6 meses.

Por duración de la respuesta a corto plazo (<6-12 meses, basado en el número de líneas anteriores de la terapia) o progresión durante el tratamiento, se propone un régimen alternativo. Es preferible la secuenciación de los medicamentos: sí lenalidomida se utiliza como tratamiento de primera línea, será necesario  un inhibidor del proteasoma y bortezomib puede ser utilizado. En pacientes frágiles, la terapia continua hasta la progresión podría ser recomendable sí la terapia tiene un perfil aceptable de seguridad a largo plazo. Los regímenes basados en alquilantes tales como las dosis bajas de ciclofosfamida-prednisona, MP, o talidomida aún pueden desempeñar un papel en pacientes frágiles sí recaen después de lenalidomida y bortezomib.  Se puede utilizar ciclofosfamida (50 mg en días alternos), melfalán (2 mg cada dos días), o talidomida (50 mg cada dos días).

En el caso de recaída agresiva o un intervalo libre de tratamiento corto, es necesario un enfoque más paliativo en pacientes frágiles con malas condiciones. En tales casos, los cuidados paliativos tiene como objetivo optimizar la comodidad, la función y el apoyo social de los pacientes y sus familias. Para aliviar los síntomas invalidantes  relacionados con mieloma  se pueden usar dosis bajas de ciclofosfamida, melfalán, corticosteroides, o talidomida. El tratamiento del dolor debe ser  introducido siempre.

Gestión de las Toxicidades

Los paacientes frágiles son más susceptibles a los efectos adversos  y a la interrupción del tratamiento. Por lo tanto necesitan atención de apoyo adecuado y la identificación temprana de toxicidad.

Los inhibidores del proteasoma requieren profilaxis antiviral para la reactivación del herpes zoster; los  agentes inmunomoduladores requieren una tromboprofilaxis en función del riesgo adecuada. Los corticosteroides pueden necesitar profilaxis gastrointestinal, y debe ser recomendado un control glucémico más preciso en los pacientes diabético. La profilaxis antibacteriana puede justificarse en casos de mielosupresión severa. La neutropenia y anemia pueden requerir factores de crecimiento.

Una revisión cuidadosa de los medicamentos anteriores del paciente y la atención a las posibles interacciones entre medicamentos son esenciales en pacientes frágiles.

La acción rápida sobre todo en pacientes frágiles es necesaria cuando se producen acontecimientos adversos. Cuando una toxicidad  de grado 3-4 se produce durante el tratamiento la terapia debe ser detenida. Se puede volver a comenzar  cuando la toxicidad disminuye al menos a grado 1, y se deben aplicar  reducciones de dosis adecuadas. La  dosis delenalidomida puede disminuir de 15 a 10 mg / día, de 10 a 5 mg / d, o, si es necesario, a 5 mg cada dos días durante los días 1 a 21 cada 4 semanas. Bortezomib puede reducirse de 1,3 mg / m 2 semanalmente a 1,0 mg / m 2 una vez por semana o incluso a 0,7 mg / m 2 una vez por semana.

Opciones emergentes y perspectivas futuras

Los nuevos agentes dirigidos  han mejorado las opciones de tratamiento para el mieloma . Carfilzomib es un inhibidor del proteasoma  recientemente aprobado por la  Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento en recaída /  refractario en pacientes previamente tratados con bortezomib y lenalidomida. Los más comunes efectos adversos de  grado 3-4   que reportó  este agente fueron fatiga, anemia, náuseas y trombocitopenia; neuropatía periférica se limita principalmente a grado 1-2. En un reciente estudio de fase 3, carfilzomib+revlimid+dex   fue más eficaz que Rd solo. Carfilzomib también fue eficaz en pacientes recién diagnosticados.

Ixazomib (MLN9708) es otro inhibidor del proteasoma nuevo que mostró resultados prometedores en ambos ajustes en recaida  y recién diagnosticados. Dos de fase 2 estudios están evaluando ixazomib  como monoterapia oral  en pacientes en recaida / refractarios previamente expuestos a inhibidores del proteasoma, y un ensayo ha adoptado una administración semanal de la droga. Los efectos adversos más frecuentes fueron trombocitopenia, fatiga, náusea y diarrea. Resultados  positivos también fueron reportados en un estudio de fase 1/2 evaluando  ixazomib semanal en combinación con Rd en pacientes recién diagnosticados con mieloma, seguido de mantenimiento con ixazomib solo.

Oprozomib, un análogo estructural del carfilzomib disponible por vía oral, se ha probado en un ensayo de fase 1b / 2 incluidos los pacientes en recaída.El grado más común 3-4  de toxicidades incluye diarrea, náuseas, neutropenia, hipofosfatemia, trombocitopenia, vómitos y fatiga.

Los anticuerpos monoclonales elotuzumab y daratumumab son otros agentes prometedores. Daratumumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD38. Reacciones a la perfusión fue la toxicidad más común. Elotuzumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado anti-CS1. Elotuzumab no fue tan eficaz como monoterapia, y las toxicidades relacionadas con el tratamiento se limitaron en gran medida a grado 1-2 ,reacciones a la infusión. En dos estudios de fase 1, elotuzumab más bortezomib  o elotuzumab más lenalidomida y dexametasona en dosis bajas ha  demostrado su eficacia. Dos ensayos de fase 3 están comparando elotuzumab además Rd vs Rd en pacientes con recaída y recién diagnosticados.

En base a los resultados disponibles, en pacientes frágiles, carfilzomib semanal puede ser una opción valiosa debido a su toxicidad reducida.Ixazomib puede ser una opción debido a su baja toxicidad y tiene la ventaja de la administración oral. Elotuzumab y daratumumab son opciones efectivas y tienen una muy buena tolerabilidad.

Conclusión

El creciente número de adultos mayores con mieloma hace  necesario disponer  de estrategias prácticas para reconocer y gestionar adecuadamente a los pacientes frágiles, y para evitar el tratamiento insuficiente de los pacientes “en forma” y el sobretratamiento de pacientes frágiles. La valoración geriátrica  es una herramienta de evaluación sensible y debe ser introducida en la práctica clínica diaria.

Los paacientes frágiles necesitan tratamientos personalizados eficaces para controlar mejor la enfermedad y reducir al mínimo el riesgo de toxicidad y la interrupción del tratamiento. La mejora de la supervivencia no puede ser el objetivo principal de la terapia de este tipo de pacientes. El verdadero objetivo de este ajuste debe ser mantener a los pacientes asintomáticos el mayor tiempo posible, preservar su estado funcional y su independencia, y mejorar su calidad de vida.

La selección de la terapia debe basarse en el riesgo de toxicidad y la capacidad de los pacientes para tolerar el tratamiento. La lenalidomida y bortezomib tienen un papel esencial en el tratamiento de pacientes frágiles.Regímenes de dos medicamentos, incluyendo esteroides a dosis bajas en combinación con lenalidomida o bortezomib. Inhibidores del proteasoma de segunda generación o fármacos inmunomoduladores o incluso anticuerpos monoclonales son candidatos potenciales para mejorar el cuidado de pacientes frágiles con MM en el futuro.

@teresaregueiro. Comunidad Española de Pacientes con Mieloma Múltiple.

Fuente: http://www.bloodjournal.org/content/126/19/2179?sso-checked=true

 Guía Clínica Adulto Mayor Frágil pdf.

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Un comentario en “MIELOMA MÚLTIPLE EN ADULTOS MAYORES. (MAYORES DE 75 AÑOS).

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