Cócteles de tratamiento para el mieloma múltiple.

 

 

Los cócteles de tres, cuatro o incluso cinco fármacos de diferentes clases están convirtiendo el mieloma en una condición crónica.

Ron Malinowski, un ingeniero retirado que vive en Ann Arbor, Michigan, fue diagnosticado con mieloma múltiple en diciembre de 2014. Se sometió a un trasplante de células madre en agosto de 2015, seguido de un año de quimioterapia.

Aún así, el mieloma regresó. En un período de dos semanas a principios de septiembre de este año, el  mieloma de Malinowski pareció estallar.

“Se volvió loco en una semana”, recuerda Malinowski. “Se propagó de mis huesos a todo mi torso: mis pulmones, los intestinos. Nos temíamos  que no iba a haber  mucho más tiempo. ”

Después de probar casi todo lo demás, el equipo médico de Malinowski lo puso en una combinación coloquialmente llamad “triplete Elo-Rev-Dex. “Uno de los fármacos de la combinación , Empliciti (elotuzumab), aún no se había aprobado para el tratamiento del mieloma cuando Malinowski fue diagnosticado. Ahora ya ha sido  aprobado como parte de esta combinación, que incluye: Empliciti, un anticuerpo monoclonal para conseguir que con su propio sistema inmunológico se pueda combatir el cáncer. Un inmunomodulador, Revlimid (lenalidomida), que se dirige a las células plasmáticas cancerosas al tiempo que estimula el sistema inmunológico y la dexametasona, un corticosteroide,  que reduce la inflamación inducida por el cáncer y puede matar a algunas células cancerosas.

Cada uno de esos agentes funciona de una manera ligeramente diferente para combatir el cáncer; los efectos secundarios pueden incluir coágulos de sangre,  fatiga y niveles de glóbulos rojos y blancos bajos. La combinación triple ayudó a  Malinowski. Un mes y medio después , sus análisis de sangre indicaban que estaba experimentando una remisión importante.

“Es increíble poder formar  parte de este cambio de última generación.” ,dice Malinowski.

Un diagnóstico de mieloma múltiple significaba que un paciente sólo podía esperar sobrevivir de tres a cinco años. Hoy en día, ese dato ha cambiado tanto que es casi irreconocible. El mieloma múltiple sigue siendo incurable, pero cada vez es más manejable. Los médicos están empezando a hablar de el  como una “enfermedad crónica”. Algunos se están volviendo lo suficientemente optimistas como para decir que una cura podría ser posible dentro de una década.

“Hace veinte años el  mieloma múltiple era horrible,” dice el Dr. Craig Cole  médico de Malinowski y profesor asistente en la División de Hematología / Oncología de la Universidad de Michigan. “Todo el mundo se moría en tres años o menos. Ahora, las personas están sobreviviendo y sobreviviendo. Y con los nuevos fármacos lo hacen con calidad de vida. “El progreso ha sido constante en la última década, con ocho nuevos fármacos  entre 2004 y 2014.”

Luego, en 2015, cuatro tratamientos adicionales fueron aprobado por la FDA , lo que demuestra que el progreso ha dado un salto cuántico. Entre los tratamientos aprobados el año pasado está el triplete Elo-Rev-Dex. Empliciti se adhiere a una proteína llamada SLAMF7, que se encuentra en la superficie de células de mieloma y, a continuación estimula el sistema inmunológico del cuerpo para atacar a las células. El Darzalex recientemente aprobado (daratumumab) es también un anticuerpo monoclonal, pero se dirige a una proteína diferente en la superficie de células de mieloma, CD38.

También se aprobó Ninlaro (ixazomib), el primer inhibidor de proteasoma oral, en combinación con Rev-Dex; los inhibidores del proteasoma atacan las proteínas degradadas que se acumulan en las células – incluso las células cancerosas – en última instancia, las asfixia. Otro inhibidor del proteasoma, Kyprolis (carfilzomib), fue aprobado como monoterapia en 2012 y luego, en 2015, consiguió una nueva indicación para su uso en combinación con Rev-Dex. Por último, Farydak (panobinostat) funciona mediante la inhibición de la actividad de enzimas llamadas histonas desacetilasas (HDAC). Con el inhibidor del proteasoma Velcade (bortezomib) y con dexametasona, este medicamento puede retardar el crecimiento excesivo de células plasmáticas en pacientes con mieloma múltiple, o hacer que estas células peligrosas  mueran.

Tanto ha cambiado que, en la primavera de 2016, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) publicó un nuevo conjunto de directrices de tratamiento de mieloma, y muchos ensayos ahora compiten para aclarar la mejor manera de utilizar estos nuevos tratamientos y en qué combinación y de qué forma.

Los médicos están tratando de establecer  nuevas combinaciones de tres, y hasta cuatro o cinco, diferentes agentes. Están intentando  ajustar las dosis  con el fin de reducir los efectos secundarios del tratamiento, y también para alargar tramos de la supervivencia libre de progresión (SLP).

Dentro de los  medicamentos en desarrollo en ensayos clínicos  se incluyen aquellos que usan el sistema inmunológico del cuerpo para combatir la enfermedad, mientras que otros se dirigen a las células con mutaciones genéticas específicas, o sistemas de destino que controlan los procesos celulares. Uno de los tratamientos aprobados solo puede tomarse por vía oral, como otros en desarrollo. Esto  significa que algunos pacientes no tienen que viajar a un hospital cada pocas semanas para mantener su cáncer bajo control.

¿CÓMO HEMOS  LLEGAMOS HASTA  AQUÍ?

Para entender por qué todo esto es  importante, recordaremos el panorama tan  sombrío de hace tan solo  unos pocos años.

El tratamiento estándar solía consistir en  quimioterapia con fármacos como Cytoxan (ciclofosfamida) y adriamicina (doxorrubicina),esto era la  “inducción” destinada a “inducir” la remisión del cáncer. A continuación, el paciente recibiría melphelan de dosis alta, también un fármaco de quimioterapia, seguido por un trasplante de células madre. Este procedimiento extenuante sustituiría a la médula ósea enferma, por lo general con la médula  ósea  del propio paciente. Los efectos secundarios de estos tratamientos de mieloma pueden ser angustiosos: bajos recuentos sanguíneos, fatiga, diarrea, dolor de huesos, infecciones implacables,  náuseas y  daños al corazón.

Después de un trasplante, los médicos analizaban la sangre y la orina del paciente para los niveles de proteína monoclonal (proteína secretada por las células tumorales), la prescripción de diversos fármacos y combinaciones para mantener el mieloma a raya durante el mayor tiempo posible.

Actualmente, el trasplante es más seguro y más rápido,en dos semanas, y muchos pueden completar el proceso de forma ambulatoria, señala la Dra.Amrita Krishnan, directora del Centro Briskin Judy y Bernard para la Investigación del  Mieloma Múltiple en City of Hope en Duarte , California. Sin embargo , el objetivo de este protocolo a veces agotador ha sido la obtención de períodos de tiempo libres de progresión de la enfermedad. Desafortunadamente, puesto que no ha habido ninguna terapia curativa, los períodos de SLP eventualmente se convierten en más y más corto, hasta que finalmente,  todos los medicamentos se vuelven ineficaces.

Hoy en día, los nuevos fármacos han mejorado tanto el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con mieloma que hay un sólido debate entre los especialistas sobre si se debe hacer un trasplante de células madre después del diagnóstico, o esperar hasta la recaída. Los trasplantes de células madre pueden ser muy duros, y no todos los pacientes son lo suficientemente fuertes para soportar uno. Algunos médicos incluso sugieren que los trasplantes de células madre no pueden estar indicados en el mieloma.  (Esta no es la opinión generalizada, en este debate la opción considerada es la prevalencia del trasplante autólogo  por encima del no trasplante ya que se entiende que sigue siendo la mejor opción. NT).

Sin embargo, un reciente estudio longitudinal – es decir, uno que sigue a los pacientes durante un largo período de tiempo – muestra que los pacientes que reciben trasplantes al principio del tratamiento tienden a tener remisiones más largas.

Lo que es seguro, dicen los expertos, es que existirán los trasplantes en un nuevo paisaje en el que hay muchas, muchas más opciones. Las nuevas guías de la NCCN incorporan varios cambios que serán importantes para los pacientes:

Se ajustan los criterios para el mieloma asintomático. La enfermedad puede clasificarse como  “activa” incluso cuando  no se  tienen algunas de las características definitorias de  hipercalcemia, disfunción renal, anemia o daño óseo. Eso significa que algunos pacientes pueden beneficiarse de la intervención precoz con el tratamiento.

El sistema de estadificación internacional revisado  incluye ahora  nuevas pruebas de diagnóstico (niveles de lactato deshidrogenasa en  sangre y detectar anomalías cromosómicas de alto riesgo, como se define por FISH) además de las ya utilizadas de forma estándar como  albúmina en  suero  y pruebas de beta 2  micro globulina.

Las directrices recomiendan ahora varios regímenes triples, en base a estudios recientes.

“Las guías de la NCCN solían ser una larga lista de medicamentos. Ahora varios enfoques se reflejan en las directrices. “El progreso va a afectar a todo el mundo, pero creo que va a ser más grande en el recién diagnosticado “, dice Cole. “Con los ensayos clínicos en curso, las nuevas terapias inmunes – y” Dara-Rev-Dex “- esos son los resultados que realmente va a cambiar el panorama, ya que las respuestas son mejores, son más rápidas y más profundas. Cuanto más profunda es la respuesta en que podemos poner a los pacientes  (dejando menos células de mieloma), habrá mejores remisiones a  largo plazo. “

” Me gustaría decir que de lo que  se trata  es de ser más específico, “dice el Dr.James Berenson, de  West Hollywood, California oncólogo especialista en  mieloma.

La clase de  avance   que dio lugar a una declaración pública fueron los inhibidores del proteasoma. El primero de estos medicamentos, Velcade (bortezomib), salió al mercado en 2003. Se ataca a las células de mieloma interfiriendo con las proteínas que regulan diversos ciclos dentro de las células, tales como la reparación del ADN.

A continuación, los médicos comenzaron a utilizar terapias inmunomoduladoras (IMiDs) para tratar el mieloma. Estos medicamentos – Thalomid (talidomida), Revlimid (lenalidomida) y Pomalyst (pomalidomida) – interfieren con el suministro de sangre a las células cancerosas, mientras que al mismo tiempo  se estimula la acción de las células T que combaten la enfermedad en el cuerpo. Los efectos secundarios pueden incluir malestar gastrointestinal, fatiga, recuento de glóbulos rojos o blancos bajos, hinchazón en los brazos y piernas o mareos, con efectos secundarios graves, incluyendo coágulos de sangre. La tercera generación de estos fármacos, Pomalyst, es más potente, pero tiene un perfil de efectos secundarios algo diferente, de manera que se puede utilizar en pacientes que son mayores, o cuya enfermedad ha recaído en otros medicamentos, incluso incluyendo otros agentes inmunomoduladores.

Con el desarrollo de los inhibidores del proteasoma y fármacos inmunomoduladores, varios estudios internacionales (FIRST, MOVE) demostraron que las combinaciones de dos fármacos podrían ser eficaces contra el mieloma. Eso, a su vez, dio lugar a terapias “triples”, utilizando dos o tres agentes de diversos tipos y en diferentes dosis y poblaciones de pacientes.

¿HACIA DONDE  SE DIRIGE EL TRATAMIENTO DEL MIELOMA?

Se está investigando si ciertas combinaciones funcionan mejor cuando se diagnostica por primera vez el mieloma, o podría ser mejor para los pacientes de edad muy avanzada. También están empezando a combinar cuatro agentes diferentes, ya veces incluso cinco. Y  están tratando de desarrollar mejores pruebas para detectar “enfermedad mínima residual” (EMR) en los pacientes.

En el corto plazo, los médicos expresan esperanza acerca de los estudios que implican Darzalex, aprobado como agente único, en combinación con otros agentes. Dos estudios de fase 3, publicado recientemente en The New England Journal of Medicine , han mostrado resultados alentadores:

El  estudio POLLUX se centró en pacientes que habían tenido al menos un tratamiento previo, la comparación era entre  los que tomaron el triplete Dara-Rev-Dex con los que tomaron sólo los dos últimos agentes. Los resultados de Fase 3 mostraron que este triplete reduce el riesgo de progresión o recaída en un 63%. El estudio  CASTOR hizo una comparación entre Dara-Velcade-Dex en pacientes que habían recaído tras una o más terapias. Los resultados mostraron una reducción del 61% en el riesgo de progresión o recaída. La FDA concedió en octubre revisión prioritaria a estas terapias, por lo que es probable que se aprueben  con mayor rapidez y se pongan  a disposición de más pacientes.

“Tanto Castor y Pollux han mostrado resultados iniciales muy alentadores,” dice el Dr.Joan Levy,  vicepresidente de investigación de la Fundación para la Investigación del Mieloma Múltiple.

Estas combinaciones parecen funcionar mejor, ya que se esfuerzan por cubrir todos los aspectos: un médico podría usar un inhibidor del proteasoma, un ImiD y un esteroide. De esta manera, explican los expertos,  las drogas golpean tantos objetivos viables como sea posible, atacar la enfermedad desde todos los ángulos.

“En cuanto a los nuevos medicamentos, los estamos utilizando en combinación con fármacos más antiguos, así como poniéndolos  más pronto  en el curso de la enfermedad”, dice Krishnan. “Los planes futuros podrían incluir el estudio de ellos como terapia de mantenimiento.”

Muchos expertos esperan que el siguiente avance vendrá con anticuerpos monoclonales, que han hecho una gran diferencia en la mejora del pronóstico de muchos cánceres de mama y pulmón. Es una nueva clase de medicamentos para este tipo de cáncer, y está mostrando su potencial en los triples que incluyen Empliciti y Darzalex.

Media docena de anticuerpos monoclonales se encuentran en diversas etapas de ensayo para su uso contra el mieloma, o en ensayos para su uso en combinación con otros fármacos. Ciertos tipos de anticuerpos son de especial interés, ya que pueden activar el sistema inmunológico, y a diferencia de los medicamentos más antiguos, pueden tener un efecto más sostenido, ya que aprovechan sistemas propios  de protección del cuerpo.

Incluso antes de que se agregaron a  los tripletes, los anticuerpos monoclonales mostraron promesa en el mieloma. Darzalex fue aprobado como monoterapia en dos ensayos clínicos que condujeron a su aprobación, el 29 %y el 36 % de los pacientes que no respondían a ningún otro fármaco experimentaron  el control de su enfermedad.

Después de dos trasplantes de células madre, y dos períodos de cuatro años de remisión, Dana Davis había empezado a tener problemas. “Mi mieloma múltiple empezó a no responden a los tratamientos tradicionales”, recuerda Davis, que fue diagnosticado hace más de 15 años. “ Se trató con  cuatro o cinco fármacos diferentes. Eran  efectivos  durante un tiempo, y luego  perdían su eficacia. “

Davis tomó Darzalex durante más de dos años, a continuación, Pomalyst durante unos meses. Está  ahora con  Kyprolis, el inhibidor de proteasoma recientemente aprobado, y su mieloma ha vuelto a entrar en remisión.

“No sólo tenemos los agentes biológicos, también las terapias inmunológicas, los anticuerpos monoclonales”, explica Cole. “Ha sido notable a este respecto. El futuro será la aplicación combinada de biología, genómica y utilizar el propio sistema inmune de los pacientes. “

La próxima clase de fármacos se dirigirá a las mutaciones específicas dentro de las células del mieloma. Por ejemplo, el 50 % del mieloma metastásico contiene una mutación genética llamada “BRAF”, por lo que lo convierte en un blanco natural para la droga.. Esta es una mutación que también es igual a la medicación específica en el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Otras terapias dirigidas en los ensayos para el tratamiento del mieloma apuntan a una sopa de letras de diferentes mutaciones: MEK, PI3K / AKT, FGRF3, CDK y MDM2i / Del17p.

“En última instancia, la idea es  secuenciar genes que logran un  marcador específico de tumor del paciente, el anticuerpo monoclonal, y luego usar eso como un vehículo para entregar toxinas u otra terapia. Eso debería ser una buena  manera de concentrar el tratamiento “, explica Berenson.

Sacando provecho de esta comprensión  de la genética de los tumores, la Fundación Internacional del Mieloma ha puesto en marcha la”Iniciativa Cisne Negro”, dirigida a la búsqueda y caracterización de EMR en pacientes, y averiguar qué tratamientos pueden ser mejores para la enfermedad resistente. La idea es aprender cómo eliminar la EMR y finalmente curar el mieloma. El FMI puede escanear el registro genético completo del cáncer de un paciente, su genoma, y una pantalla de 1.800 mutaciones genéticas diferentes que pueden ser relevantes en el mieloma.

“Podemos probar a  los pacientes al inicio del estudio, y luego ver cómo cambia su enfermedad con el tiempo. Estamos aprendiendo qué células de mieloma múltiple tienen muchas mutaciones y qué varía de paciente a paciente “, explica el Dr.Brian Durie, presidente del FMI. “Estamos caracterizando   la enfermedad a nivel celular. Estamos desarrollando pruebas que pueden detectar  pocas células de mieloma múltiple, una célula de mieloma en un millón, lo que llamamos “enfermedad mínima residual.”

AÚN PENDIENTES

Mientras tanto, los equipos de investigación de todo el mundo están buscando formas completamente nuevas de matar  el mieloma:

Selinexor , basándose en prometedores resultados iniciales, se están ampliando los ensayos de este agente.

CB-5083, un fármaco oral en ensayos muy tempranos, inhibe p97 una proteína que actúa como una bomba, el transporte de cargas de proteínas desplegadas de cada célula. En su ritmo  frenético de crecimiento, las células cancerosas crean una gran cantidad de estas proteínas mal hechas, lo que podría interferir con las funciones de la célula si no se elimina. Al interferir con la bomba, es de esperar que la droga mate las células de mieloma.

Filanesib (ARRY-520)  inhibidor de la tirosina kinasa , que son esenciales cuando las células se dividen. Obviamente, jugar con la capacidad de una célula de cáncer de dividir es una buena cosa.

Ibrutinib inhibe la  ” tirosina  kinasa de Bruton” (BTK), interfiriendo con las rutas de las células de mieloma de señalización celular, es de esperar acelerar su desaparición.

En la investigación  los expertos advierten  que todavía está en etapas muy iniciales, algunos equipos se están centrando en las células-T CAR,esencialmente ingeniería de ciertas células T del sistema inmunológico para atacar las células cancerosas.

“Hay un montón de buenos de nuevos fármacos en ensayos ahora”, dice Berenson.  Ahora estamos reclutando muchos nuevos pacientes en los ensayos.

“Cada vez más, en nuestros estudios,  estamos tratando de captar a los pacientes que tienen la enfermedad de forma más agresiva, diseñando  fármacos y combinaciones para el tratamiento de los pacientes”, dice Shaji Kumar, MD, de la Clínica Mayo de Minnesota, que ha llevado a cabo numerosos estudios sobre los  inhibidores del proteasoma por vía oral para el mieloma múltiple. “Para los pacientes, la clave es la siguiente: Hemos hecho de esto una enfermedad crónica. Tener suficientes medicamentos para mantener el mieloma bajo control es la clave. Cuanto más tiempo mantenemos a alguien con una droga  más cerca podemos estár de algo nuevo, algo que podría curar esta enfermedad. Nuestro próximo objetivo es comenzar a explorar la posibilidad de una cura para la enfermedad. Esto, a la larga , va a venir de las combinaciones juiciosas de los medicamentos eficaces que estamos consiguiendo, así como determinar el momento adecuado para intervenir “.

@teresaregueiro.

Fuente: CURE

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