Cócteles de tratamiento para el mieloma múltiple.

 

 

Los cócteles de tres, cuatro o incluso cinco fármacos de diferentes clases están convirtiendo el mieloma en una condición crónica.

Ron Malinowski, un ingeniero retirado que vive en Ann Arbor, Michigan, fue diagnosticado con mieloma múltiple en diciembre de 2014. Se sometió a un trasplante de células madre en agosto de 2015, seguido de un año de quimioterapia.

Aún así, el mieloma regresó. En un período de dos semanas a principios de septiembre de este año, el  mieloma de Malinowski pareció estallar.

“Se volvió loco en una semana”, recuerda Malinowski. “Se propagó de mis huesos a todo mi torso: mis pulmones, los intestinos. Nos temíamos  que no iba a haber  mucho más tiempo. ”

Después de probar casi todo lo demás, el equipo médico de Malinowski lo puso en una combinación coloquialmente llamad “triplete Elo-Rev-Dex. “Uno de los fármacos de la combinación , Empliciti (elotuzumab), aún no se había aprobado para el tratamiento del mieloma cuando Malinowski fue diagnosticado. Ahora ya ha sido  aprobado como parte de esta combinación, que incluye: Empliciti, un anticuerpo monoclonal para conseguir que con su propio sistema inmunológico se pueda combatir el cáncer. Un inmunomodulador, Revlimid (lenalidomida), que se dirige a las células plasmáticas cancerosas al tiempo que estimula el sistema inmunológico y la dexametasona, un corticosteroide,  que reduce la inflamación inducida por el cáncer y puede matar a algunas células cancerosas.

Cada uno de esos agentes funciona de una manera ligeramente diferente para combatir el cáncer; los efectos secundarios pueden incluir coágulos de sangre,  fatiga y niveles de glóbulos rojos y blancos bajos. La combinación triple ayudó a  Malinowski. Un mes y medio después , sus análisis de sangre indicaban que estaba experimentando una remisión importante.

“Es increíble poder formar  parte de este cambio de última generación.” ,dice Malinowski.

Un diagnóstico de mieloma múltiple significaba que un paciente sólo podía esperar sobrevivir de tres a cinco años. Hoy en día, ese dato ha cambiado tanto que es casi irreconocible. El mieloma múltiple sigue siendo incurable, pero cada vez es más manejable. Los médicos están empezando a hablar de el  como una “enfermedad crónica”. Algunos se están volviendo lo suficientemente optimistas como para decir que una cura podría ser posible dentro de una década.

“Hace veinte años el  mieloma múltiple era horrible,” dice el Dr. Craig Cole  médico de Malinowski y profesor asistente en la División de Hematología / Oncología de la Universidad de Michigan. “Todo el mundo se moría en tres años o menos. Ahora, las personas están sobreviviendo y sobreviviendo. Y con los nuevos fármacos lo hacen con calidad de vida. “El progreso ha sido constante en la última década, con ocho nuevos fármacos  entre 2004 y 2014.”

Luego, en 2015, cuatro tratamientos adicionales fueron aprobado por la FDA , lo que demuestra que el progreso ha dado un salto cuántico. Entre los tratamientos aprobados el año pasado está el triplete Elo-Rev-Dex. Empliciti se adhiere a una proteína llamada SLAMF7, que se encuentra en la superficie de células de mieloma y, a continuación estimula el sistema inmunológico del cuerpo para atacar a las células. El Darzalex recientemente aprobado (daratumumab) es también un anticuerpo monoclonal, pero se dirige a una proteína diferente en la superficie de células de mieloma, CD38.

También se aprobó Ninlaro (ixazomib), el primer inhibidor de proteasoma oral, en combinación con Rev-Dex; los inhibidores del proteasoma atacan las proteínas degradadas que se acumulan en las células – incluso las células cancerosas – en última instancia, las asfixia. Otro inhibidor del proteasoma, Kyprolis (carfilzomib), fue aprobado como monoterapia en 2012 y luego, en 2015, consiguió una nueva indicación para su uso en combinación con Rev-Dex. Por último, Farydak (panobinostat) funciona mediante la inhibición de la actividad de enzimas llamadas histonas desacetilasas (HDAC). Con el inhibidor del proteasoma Velcade (bortezomib) y con dexametasona, este medicamento puede retardar el crecimiento excesivo de células plasmáticas en pacientes con mieloma múltiple, o hacer que estas células peligrosas  mueran.

Tanto ha cambiado que, en la primavera de 2016, la National Comprehensive Cancer Network (NCCN) publicó un nuevo conjunto de directrices de tratamiento de mieloma, y muchos ensayos ahora compiten para aclarar la mejor manera de utilizar estos nuevos tratamientos y en qué combinación y de qué forma.

Los médicos están tratando de establecer  nuevas combinaciones de tres, y hasta cuatro o cinco, diferentes agentes. Están intentando  ajustar las dosis  con el fin de reducir los efectos secundarios del tratamiento, y también para alargar tramos de la supervivencia libre de progresión (SLP).

Dentro de los  medicamentos en desarrollo en ensayos clínicos  se incluyen aquellos que usan el sistema inmunológico del cuerpo para combatir la enfermedad, mientras que otros se dirigen a las células con mutaciones genéticas específicas, o sistemas de destino que controlan los procesos celulares. Uno de los tratamientos aprobados solo puede tomarse por vía oral, como otros en desarrollo. Esto  significa que algunos pacientes no tienen que viajar a un hospital cada pocas semanas para mantener su cáncer bajo control.

¿CÓMO HEMOS  LLEGAMOS HASTA  AQUÍ?

Para entender por qué todo esto es  importante, recordaremos el panorama tan  sombrío de hace tan solo  unos pocos años.

El tratamiento estándar solía consistir en  quimioterapia con fármacos como Cytoxan (ciclofosfamida) y adriamicina (doxorrubicina),esto era la  “inducción” destinada a “inducir” la remisión del cáncer. A continuación, el paciente recibiría melphelan de dosis alta, también un fármaco de quimioterapia, seguido por un trasplante de células madre. Este procedimiento extenuante sustituiría a la médula ósea enferma, por lo general con la médula  ósea  del propio paciente. Los efectos secundarios de estos tratamientos de mieloma pueden ser angustiosos: bajos recuentos sanguíneos, fatiga, diarrea, dolor de huesos, infecciones implacables,  náuseas y  daños al corazón.

Después de un trasplante, los médicos analizaban la sangre y la orina del paciente para los niveles de proteína monoclonal (proteína secretada por las células tumorales), la prescripción de diversos fármacos y combinaciones para mantener el mieloma a raya durante el mayor tiempo posible.

Actualmente, el trasplante es más seguro y más rápido,en dos semanas, y muchos pueden completar el proceso de forma ambulatoria, señala la Dra.Amrita Krishnan, directora del Centro Briskin Judy y Bernard para la Investigación del  Mieloma Múltiple en City of Hope en Duarte , California. Sin embargo , el objetivo de este protocolo a veces agotador ha sido la obtención de períodos de tiempo libres de progresión de la enfermedad. Desafortunadamente, puesto que no ha habido ninguna terapia curativa, los períodos de SLP eventualmente se convierten en más y más corto, hasta que finalmente,  todos los medicamentos se vuelven ineficaces.

Hoy en día, los nuevos fármacos han mejorado tanto el pronóstico y la calidad de vida de los pacientes con mieloma que hay un sólido debate entre los especialistas sobre si se debe hacer un trasplante de células madre después del diagnóstico, o esperar hasta la recaída. Los trasplantes de células madre pueden ser muy duros, y no todos los pacientes son lo suficientemente fuertes para soportar uno. Algunos médicos incluso sugieren que los trasplantes de células madre no pueden estar indicados en el mieloma.  (Esta no es la opinión generalizada, en este debate la opción considerada es la prevalencia del trasplante autólogo  por encima del no trasplante ya que se entiende que sigue siendo la mejor opción. NT).

Sin embargo, un reciente estudio longitudinal – es decir, uno que sigue a los pacientes durante un largo período de tiempo – muestra que los pacientes que reciben trasplantes al principio del tratamiento tienden a tener remisiones más largas.

Lo que es seguro, dicen los expertos, es que existirán los trasplantes en un nuevo paisaje en el que hay muchas, muchas más opciones. Las nuevas guías de la NCCN incorporan varios cambios que serán importantes para los pacientes:

Se ajustan los criterios para el mieloma asintomático. La enfermedad puede clasificarse como  “activa” incluso cuando  no se  tienen algunas de las características definitorias de  hipercalcemia, disfunción renal, anemia o daño óseo. Eso significa que algunos pacientes pueden beneficiarse de la intervención precoz con el tratamiento.

El sistema de estadificación internacional revisado  incluye ahora  nuevas pruebas de diagnóstico (niveles de lactato deshidrogenasa en  sangre y detectar anomalías cromosómicas de alto riesgo, como se define por FISH) además de las ya utilizadas de forma estándar como  albúmina en  suero  y pruebas de beta 2  micro globulina.

Las directrices recomiendan ahora varios regímenes triples, en base a estudios recientes.

“Las guías de la NCCN solían ser una larga lista de medicamentos. Ahora varios enfoques se reflejan en las directrices. “El progreso va a afectar a todo el mundo, pero creo que va a ser más grande en el recién diagnosticado “, dice Cole. “Con los ensayos clínicos en curso, las nuevas terapias inmunes – y” Dara-Rev-Dex “- esos son los resultados que realmente va a cambiar el panorama, ya que las respuestas son mejores, son más rápidas y más profundas. Cuanto más profunda es la respuesta en que podemos poner a los pacientes  (dejando menos células de mieloma), habrá mejores remisiones a  largo plazo. “

” Me gustaría decir que de lo que  se trata  es de ser más específico, “dice el Dr.James Berenson, de  West Hollywood, California oncólogo especialista en  mieloma.

La clase de  avance   que dio lugar a una declaración pública fueron los inhibidores del proteasoma. El primero de estos medicamentos, Velcade (bortezomib), salió al mercado en 2003. Se ataca a las células de mieloma interfiriendo con las proteínas que regulan diversos ciclos dentro de las células, tales como la reparación del ADN.

A continuación, los médicos comenzaron a utilizar terapias inmunomoduladoras (IMiDs) para tratar el mieloma. Estos medicamentos – Thalomid (talidomida), Revlimid (lenalidomida) y Pomalyst (pomalidomida) – interfieren con el suministro de sangre a las células cancerosas, mientras que al mismo tiempo  se estimula la acción de las células T que combaten la enfermedad en el cuerpo. Los efectos secundarios pueden incluir malestar gastrointestinal, fatiga, recuento de glóbulos rojos o blancos bajos, hinchazón en los brazos y piernas o mareos, con efectos secundarios graves, incluyendo coágulos de sangre. La tercera generación de estos fármacos, Pomalyst, es más potente, pero tiene un perfil de efectos secundarios algo diferente, de manera que se puede utilizar en pacientes que son mayores, o cuya enfermedad ha recaído en otros medicamentos, incluso incluyendo otros agentes inmunomoduladores.

Con el desarrollo de los inhibidores del proteasoma y fármacos inmunomoduladores, varios estudios internacionales (FIRST, MOVE) demostraron que las combinaciones de dos fármacos podrían ser eficaces contra el mieloma. Eso, a su vez, dio lugar a terapias “triples”, utilizando dos o tres agentes de diversos tipos y en diferentes dosis y poblaciones de pacientes.

¿HACIA DONDE  SE DIRIGE EL TRATAMIENTO DEL MIELOMA?

Se está investigando si ciertas combinaciones funcionan mejor cuando se diagnostica por primera vez el mieloma, o podría ser mejor para los pacientes de edad muy avanzada. También están empezando a combinar cuatro agentes diferentes, ya veces incluso cinco. Y  están tratando de desarrollar mejores pruebas para detectar “enfermedad mínima residual” (EMR) en los pacientes.

En el corto plazo, los médicos expresan esperanza acerca de los estudios que implican Darzalex, aprobado como agente único, en combinación con otros agentes. Dos estudios de fase 3, publicado recientemente en The New England Journal of Medicine , han mostrado resultados alentadores:

El  estudio POLLUX se centró en pacientes que habían tenido al menos un tratamiento previo, la comparación era entre  los que tomaron el triplete Dara-Rev-Dex con los que tomaron sólo los dos últimos agentes. Los resultados de Fase 3 mostraron que este triplete reduce el riesgo de progresión o recaída en un 63%. El estudio  CASTOR hizo una comparación entre Dara-Velcade-Dex en pacientes que habían recaído tras una o más terapias. Los resultados mostraron una reducción del 61% en el riesgo de progresión o recaída. La FDA concedió en octubre revisión prioritaria a estas terapias, por lo que es probable que se aprueben  con mayor rapidez y se pongan  a disposición de más pacientes.

“Tanto Castor y Pollux han mostrado resultados iniciales muy alentadores,” dice el Dr.Joan Levy,  vicepresidente de investigación de la Fundación para la Investigación del Mieloma Múltiple.

Estas combinaciones parecen funcionar mejor, ya que se esfuerzan por cubrir todos los aspectos: un médico podría usar un inhibidor del proteasoma, un ImiD y un esteroide. De esta manera, explican los expertos,  las drogas golpean tantos objetivos viables como sea posible, atacar la enfermedad desde todos los ángulos.

“En cuanto a los nuevos medicamentos, los estamos utilizando en combinación con fármacos más antiguos, así como poniéndolos  más pronto  en el curso de la enfermedad”, dice Krishnan. “Los planes futuros podrían incluir el estudio de ellos como terapia de mantenimiento.”

Muchos expertos esperan que el siguiente avance vendrá con anticuerpos monoclonales, que han hecho una gran diferencia en la mejora del pronóstico de muchos cánceres de mama y pulmón. Es una nueva clase de medicamentos para este tipo de cáncer, y está mostrando su potencial en los triples que incluyen Empliciti y Darzalex.

Media docena de anticuerpos monoclonales se encuentran en diversas etapas de ensayo para su uso contra el mieloma, o en ensayos para su uso en combinación con otros fármacos. Ciertos tipos de anticuerpos son de especial interés, ya que pueden activar el sistema inmunológico, y a diferencia de los medicamentos más antiguos, pueden tener un efecto más sostenido, ya que aprovechan sistemas propios  de protección del cuerpo.

Incluso antes de que se agregaron a  los tripletes, los anticuerpos monoclonales mostraron promesa en el mieloma. Darzalex fue aprobado como monoterapia en dos ensayos clínicos que condujeron a su aprobación, el 29 %y el 36 % de los pacientes que no respondían a ningún otro fármaco experimentaron  el control de su enfermedad.

Después de dos trasplantes de células madre, y dos períodos de cuatro años de remisión, Dana Davis había empezado a tener problemas. “Mi mieloma múltiple empezó a no responden a los tratamientos tradicionales”, recuerda Davis, que fue diagnosticado hace más de 15 años. “ Se trató con  cuatro o cinco fármacos diferentes. Eran  efectivos  durante un tiempo, y luego  perdían su eficacia. “

Davis tomó Darzalex durante más de dos años, a continuación, Pomalyst durante unos meses. Está  ahora con  Kyprolis, el inhibidor de proteasoma recientemente aprobado, y su mieloma ha vuelto a entrar en remisión.

“No sólo tenemos los agentes biológicos, también las terapias inmunológicas, los anticuerpos monoclonales”, explica Cole. “Ha sido notable a este respecto. El futuro será la aplicación combinada de biología, genómica y utilizar el propio sistema inmune de los pacientes. “

La próxima clase de fármacos se dirigirá a las mutaciones específicas dentro de las células del mieloma. Por ejemplo, el 50 % del mieloma metastásico contiene una mutación genética llamada “BRAF”, por lo que lo convierte en un blanco natural para la droga.. Esta es una mutación que también es igual a la medicación específica en el cáncer de pulmón de células no pequeñas.

Otras terapias dirigidas en los ensayos para el tratamiento del mieloma apuntan a una sopa de letras de diferentes mutaciones: MEK, PI3K / AKT, FGRF3, CDK y MDM2i / Del17p.

“En última instancia, la idea es  secuenciar genes que logran un  marcador específico de tumor del paciente, el anticuerpo monoclonal, y luego usar eso como un vehículo para entregar toxinas u otra terapia. Eso debería ser una buena  manera de concentrar el tratamiento “, explica Berenson.

Sacando provecho de esta comprensión  de la genética de los tumores, la Fundación Internacional del Mieloma ha puesto en marcha la”Iniciativa Cisne Negro”, dirigida a la búsqueda y caracterización de EMR en pacientes, y averiguar qué tratamientos pueden ser mejores para la enfermedad resistente. La idea es aprender cómo eliminar la EMR y finalmente curar el mieloma. El FMI puede escanear el registro genético completo del cáncer de un paciente, su genoma, y una pantalla de 1.800 mutaciones genéticas diferentes que pueden ser relevantes en el mieloma.

“Podemos probar a  los pacientes al inicio del estudio, y luego ver cómo cambia su enfermedad con el tiempo. Estamos aprendiendo qué células de mieloma múltiple tienen muchas mutaciones y qué varía de paciente a paciente “, explica el Dr.Brian Durie, presidente del FMI. “Estamos caracterizando   la enfermedad a nivel celular. Estamos desarrollando pruebas que pueden detectar  pocas células de mieloma múltiple, una célula de mieloma en un millón, lo que llamamos “enfermedad mínima residual.”

AÚN PENDIENTES

Mientras tanto, los equipos de investigación de todo el mundo están buscando formas completamente nuevas de matar  el mieloma:

Selinexor , basándose en prometedores resultados iniciales, se están ampliando los ensayos de este agente.

CB-5083, un fármaco oral en ensayos muy tempranos, inhibe p97 una proteína que actúa como una bomba, el transporte de cargas de proteínas desplegadas de cada célula. En su ritmo  frenético de crecimiento, las células cancerosas crean una gran cantidad de estas proteínas mal hechas, lo que podría interferir con las funciones de la célula si no se elimina. Al interferir con la bomba, es de esperar que la droga mate las células de mieloma.

Filanesib (ARRY-520)  inhibidor de la tirosina kinasa , que son esenciales cuando las células se dividen. Obviamente, jugar con la capacidad de una célula de cáncer de dividir es una buena cosa.

Ibrutinib inhibe la  ” tirosina  kinasa de Bruton” (BTK), interfiriendo con las rutas de las células de mieloma de señalización celular, es de esperar acelerar su desaparición.

En la investigación  los expertos advierten  que todavía está en etapas muy iniciales, algunos equipos se están centrando en las células-T CAR,esencialmente ingeniería de ciertas células T del sistema inmunológico para atacar las células cancerosas.

“Hay un montón de buenos de nuevos fármacos en ensayos ahora”, dice Berenson.  Ahora estamos reclutando muchos nuevos pacientes en los ensayos.

“Cada vez más, en nuestros estudios,  estamos tratando de captar a los pacientes que tienen la enfermedad de forma más agresiva, diseñando  fármacos y combinaciones para el tratamiento de los pacientes”, dice Shaji Kumar, MD, de la Clínica Mayo de Minnesota, que ha llevado a cabo numerosos estudios sobre los  inhibidores del proteasoma por vía oral para el mieloma múltiple. “Para los pacientes, la clave es la siguiente: Hemos hecho de esto una enfermedad crónica. Tener suficientes medicamentos para mantener el mieloma bajo control es la clave. Cuanto más tiempo mantenemos a alguien con una droga  más cerca podemos estár de algo nuevo, algo que podría curar esta enfermedad. Nuestro próximo objetivo es comenzar a explorar la posibilidad de una cura para la enfermedad. Esto, a la larga , va a venir de las combinaciones juiciosas de los medicamentos eficaces que estamos consiguiendo, así como determinar el momento adecuado para intervenir “.

@teresaregueiro.

Fuente: CURE

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DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE

DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO DEL MIELOMA MÚLTIPLE

 

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En el 10º Congreso para pacientes con cáncer organizado por GEPAC en Madrid del 27-29 de noviembre, la Dra.Maria Victoria Mateos habló sobre el #mieloma múltiple.

Adjunto en PDF su exposición por cortesía de GEPAC en su página web.

 

Mariví Mateos -Gepac 2015  Marivi Mateos – GEPAC 2015

 

@teresaregueiro, Comunidad Española Pacientes Mieloma Múltiple.

En Facebook, https://www.facebook.com/Comunidad-Espa%C3%B1ola-Pacientes-Con-Mieloma-Multiple-744109448979335/

 

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Cómo afrontar y resolver las complicaciones del mieloma. Dr.Oriol.

Cómo afrontar y resolver las complicaciones del mieloma. Dr.Oriol.

Dr. Oriol. Cómo afrontar y resolver las complicaciones del mieloma.

Hace unos días, el pasado lunes 19 de octubre, se celebró en Barcelona una jornada sobre el mieloma. Dos pacientes de mieloma, Pedro y Joan, me han enviado el pdf de alguna de las charlas, con diapositivas y  creo que será muy  interesante para todos nosotros.

El Dr. Albert Oliart es Médico Adjunto del Servicio de Hematología Clínica del Instituto Catalán de Oncología en el Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, en Badalona. En la actualidad desarrolla su labor asistencial en el Hospital Universitario Germans Trias i Pujol, donde es responsable de diversos ensayos clínicos en mieloma y leucemia aguda,

Teresa Regueiro. Comunidad Española de Pacientes con Mieloma Múltiple.

RESUMEN DE ASCO, EHA, IMWG puntos importantes en el Mieloma Múltiple.

RESUMEN DE ASCO, EHA, IMWG puntos importantes en el Mieloma Múltiple.

15th International Myeloma Workshop (Taller Internacional del Mieloma) se reúne en Roma en unos días, la próxima semana. Me ha parecido interesante traducir esta entrevista realizada al Dr. Ola Landgren, investigador médico de mieloma, en donde resume los puntos más importantes que se trataron en ASCO, EHA y en la Cumbre del International Myeloma Working Group a las puertas del verano.

Dr.Ola Landren
Dr.Ola Landren

Las reuniones anuales de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO) y la Asociación Europea de Hematología (EHA) se llevaron a cabo a principios de este mes. A dichas  reuniones asistieron decenas de miles de médicos de todo el mundo, y contaron con una gran variedad de presentaciones orales, carteles y mensajes de los resúmenes que explican  los resultados de una nueva investigación oncológica relacionadas con la hematología.

Además el Grupo Internacional  de Trabajo del Mieloma (IMWG) celebró su cumbre anual 2015 después de la reunión de ASCO e inmediatamente antes de la reunión de la  EHA. La cumbre es una oportunidad importante cada año para  los principales investigadores de mieloma y es donde debaten cuestiones clave en su campo, consideran formas de colaborar más cercanas, y planean nuevos ensayos clínicos y estudios de laboratorio.

En una entrevista con el fundador de The Myeloma  Beacon  Boris Simkovich, el  Dr. Landgren,  Jefe del Servicio de Mieloma en el Memorial Sloan Kettering Cancer  de Nueva York, compartió sus pensamientos sobre la investigación relacionada con el mieloma  en las reuniones de ASCO, EHA e IMWG este mes.

Boris Simkovich: Comencemos nuestro análisis centrándose en la ASCO y reuniones EHA. Con cual resultado  de la  investigación del mieloma  presentado en las dos reuniones se siente más satisfecho y considera más importante?.

Dr. Landgren: Creo que hubo varias novedades relacionadas con el mieloma emocionantes. Algunos de los resultados más importantes fueron:

Datos de fase 3 para elotuzumabelotuzumab en combinación con Revlimid (lenalidomida) y dexametasona , en comparación con Revlimid y dexametasona sola, mostró una mejora significativa y clínicamente significativa en la supervivencia libre de progresión. Tenemos una nueva clase de fármaco para el  mieloma.

Más datos acerca de los anticuerpos monoclonales CD38 – Estas potenciales nuevas terapias del  mieloma incluyen daratumumab, SAR650984 y MOR202. Sus datos parecen prometedores. Incluso en pacientes con mieloma en recaída fuertemente pretratados, esta clase de fármacos ofrece resultados fuertes como monoterapia. Había también algunos datos que sugieren que los agentes inmunomoduladores (IMiDs) como Revlimid y Pomalyst (pomalidomida, Imnovid) pueden aumentar la cantidad de CD38 que  se encuentra en la superficie de las células de mieloma. Eso será interesante para explorar más a fondo en los enfoques de terapia de combinación.

Actualización y nuevos datos sobre Kyprolis – Los resultados del ensayo ASPIRE se actualizaron y mostraron una  impresionante larga supervivencia libre de progresión para Kyprolis (carfilzomib), Revlimid y Dexametasona (KRD) en el mieloma en recaída. Además, había nuevos resultados del estudio ENDEAVOR comparando Kyprolis y Dexametasona frente a  Velcade (bortezomib) y Dexametasona en el mieloma en recaída. Estos mostraron respuestas significativamente más profundas y más largas para Kyprolis / Dexametasona. Otro estudio mostró que el tratamiento KRD profundizó su  respuestas después de la terapia inicial: KRD seguido por altas dosis de Melfalán y trasplante de células madre.

Nuevos conocimientos sobre la biología de la enfermedad – Un estudio molecular que utiliza la secuenciación del exoma y SNP  tanto en la  Gammapatía Monoclonal de Significado Incierto (GMSI)  como en  el mieloma. Demostró que la  GMSI es  altamente anormal genéticamente . ¿Tal vez el desarrollo de mieloma tras la  GMSI se deba a alteraciones en las células circundantes en la médula ósea, en lugar de cambios directamente en las células plasmáticas? Futuros estudios nos dirán más.

Se presentaron  otros estudios pero  estos son los que me gustaría destacar como particularmente importantes.

Volviendo a los resultados de  elotuzumab . La supervivencia libre de progresión  para la combinación elotuzumab-Revlimid-dexametasona fue superior a la observada para Revlimid y Dexametasona sola. Sin embargo, la supervivencia observada con la combinación de tres medicamentos en los resultados presentados en ASCO y EHA no era tan importante como se había visto en una Fase 2 ,de un  estudio anterior, probada la combinación en un grupo similar de pacientes.

¿Cómo te  afecta esto  a ti y a otros especialistas de mieloma?¿ están valorando los resultados de elotuzumab? ¿Hay alguna decepción? ¿O piensas  que es realmente importante ahora que  tenemos un ensayo comparativo que muestra un claro beneficio para la combinación elotuzumab con Revlimid y Dexametasona?

Cada estudio es diferente. Las comparaciones entre los estudios tienen que realizarse con precaución ya que los pacientes pueden ser diferentes en términos de la biología de la enfermedad, las comorbilidades, etc. Además, un solo centro de fase 2 tienen el potencial de ser parcial, por ejemplo, si el centro es muy bueno en cuidar y tratar a los pacientes con una enfermedad determinada.

Por lo tanto, el estándar de oro para el desarrollo de fármacos tiene varios pasos cuando se trata de las diferentes fases de los ensayos: Fase 1 para definir la dosis óptima en relación con la seguridad; Fase 2 para evaluar si hay una señal de apoyo del efecto; y la Fase 3 aleatoria para comparar la nueva terapia para una terapia establecida (que sirve como control). Esta es la norma.

En cuanto a elotuzumab, el estudio aleatorizado de fase 3 mostró beneficios de supervivencia libre de progresión significativa y clínicamente significativas al comparar elotuzumab + Revlimid / dexametasona frente Revlimid / dexametasona. Creo que los resultados son sólidos.

En el mieloma  aún no tenemos una terapia curativa establecida para ofrecer a nuestros pacientes. Claramente elotuzumab se suma a lo que ya tenemos (Revlimid / dexametasona). Esto es importante para los pacientes que han recaído y necesitan terapia. Como médicos, tenemos muchas opciones para elegir.

Creo que los datos para elotuzumab son sólidos y que apoyo el hecho  que elotuzumab podría ser otra opción.

En cuanto a las terapias de anticuerpos monoclonales CD38, ¿hubo algo en los últimos resultados de daratumumab que sorprendiera?.  Además, las dos últimas reuniones dieron algunos atisbos iniciales en la efectividad potencial de MOR202, otro anticuerpo monoclonal CD38. ¿Cuáles son tus impresiones  hasta el momento de la droga sobre la base de esos atisbos – ¿Se ve como que va a tener el mismo nivel de actividad anti-mieloma que se ha visto, por ejemplo, en daratumumab?

No hay nada que me sorprenda negativamente respecto a daratumumab. Los estudios siguen mostrando resultados impresionantes.

MOR202 parece interesante también. Hasta ahora hemos visto datos sobre la dosificación y toxicidad. Es demasiado pronto para comentar sobre el impacto de este fármaco en pacientes y especular si hay una diferencia o no entre daratumumab y MOR202. Necesitamos más datos!

Pensé que  el impacto de agentes inmunomoduladores (IMiDs) en la cantidad de CD38 que  se encuentra en la superficie de las células plasmáticas era un interesante estudio. ¿Hay un beneficio clínico al usar IMiD y anticuerpos monoclonales CD38 juntos? Esto tiene que ser evaluado para todos los anticuerpos monoclonales CD38.

¿Podemos hablar un poco más sobre los hallazgos relacionados con GMSI y mieloma basado en análisis genéticos detallados? Usted mencionó que el estudio encontró que GMSI es que    es  altamente anormal gnéticamente”. ¿Puede describir un poco más  lo que quiere decir con esto, y por qué le lleva a preguntarse, por ejemplo, si “el desarrollo del mieloma después de GMSI [podría ser] debido a alteraciones en las células que rodean a la médula ósea”?

El estudio realizado por el grupo de Gareth Morgan incluyó tanto  toda la secuenciación del exoma  como los  ensayos de SNP en serie. Se examinó GMSI, así como muestras de mieloma. (Nota del editor: “secuenciación del exoma Todo” determina la secuencia completa de moléculas de ADN en los genes de una célula; “ensayos SNP serie” son pruebas para determinar si los genes de una célula tienen secuencias pre-especificado de ADN en lugares específicos en los genes.)

A principios del año pasado, un estudio publicado en la revista Cáncer Cell informó de los resultados de la secuenciación del exoma de más de 200 muestras de células de mieloma. Los investigadores encontraron heterogeneidad genética masiva, lo que sugiere que cada paciente con mieloma recién diagnosticado tiene de 5 a 10 (o más) mielomas paralelos sucediendo  al mismo tiempo. Estos mielomas paralelos tienen diferentes susceptibilidades a una terapia determinada. Algunos responden bien, otros no.

Volviendo al nuevo estudio realizado por Morgan y sus colegas que se presentó en la reunión de EHA, muestra que GMSI tiene heterogeneidad genética similar a lo que se vio en el mieloma en el estudio publicado el año pasado. El estudio EHA es el  primera que  ha hecho este tipo de análisis en GMSI.

En general, necesitamos más de un estudio que muestre algo antes  que podamos concluir algo definitivo. Este estudio sugiere que la transformación de GMSI a mieloma no se debe a una única anomalía genética. De hecho, debido a que las células son  genéticamente anormales masivamente ya durante la  GMSI, se plantea la posibilidad de que hay algo fuera de las células tumorales que controla su destino. Tal vez las células circundantes en la médula ósea producen factores que mantienen las células GMSI sin progresión. Tal vez hay factores que, de repente, se producen y estimulan las células GMSI para convertirse en mieloma sintomático. Tal vez hay otros mecanismos, o un rango o combinación de mecanismos.

Sobre la base de estos nuevos datos, necesitamos reproducirlos. En caso de repetirse, los estudios futuros tendrán que mantener un ojo en las células no tumorales también. Esto es  una novedosa información. El  Dr. Morgan tiene un montón de buenas ideas y datos sobre la biología del mieloma múltiple.Lo respeto mucho. Estamos desarrollando nuevas colaboraciones en estos momentos.

Dos cuestiones que son actualmente de gran interés para los pacientes con mieloma son el papel del trasplante en la terapia inicial para pacientes recién diagnosticados, y el papel de la terapia de mantenimiento después de la terapia inicial. ¿Hubo nuevos resultados en  ASCO o reuniones EHA que piensas podría afectar las decisiones sobre estos temas?

No hubo nueva información que nos pueda guíar  en nuevas direcciones con respecto a estos dos temas.

Sin embargo, mirando el panorama general, creo que es justo decir que nos estamos  moviendo en  dirección a la terapia continua (mantenimiento) para prevenir una recaída.

Además, creo que es justo decir que hay un movimiento hacia la orientar respuestas más profundas, incluyendo la enfermedad  mínima residual (EMR) de resultado negativo, con el uso de medicamentos más novedosos. Esto es cierto tanto en recién diagnosticado como en pacientes en recaída, y se está elevando el interés en el uso de combinaciones de cuatro fármacos, como Kyprolis, Revlimid, Ciclofosfamida, y el régimen de la Dexametasona, para el que los primeros resultados del ensayo UK Mieloma XI fueron presentados en la reunión EHA.

El movimiento orientado a buscar  respuestas más profundas destaca además, a su vez, la necesidad de definir mejor el papel futuro del trasplante autólogo en el mieloma – temprano versus demorado- ¿y para quién? Pequeñas muestras  en muchos de los estudios presentados en  ASCO y reuniones EHA confirman que estas importantes preguntas están sobre la mesa.

La cumbre anual del Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma 2015 tuvo lugar en Viena entre la ASCO y reuniones EHA. Al mirar hacia atrás a la cumbre de este año, sobre  las discusiones y decisiones que pueden haber sido realizadas durante la reunión, ¿ crees que va a tener el mayor impacto en la comunidad de mieloma en los próximos años?.

Hubo muchas discusiones durante la Cumbre. Desde mi perspectiva, creo que los temas principales fueron:

Las características moleculares Estamos aprendiendo más y más sobre cómo el “perfil molecular” de la enfermedad de un paciente – su genética detalladas y biomarcadores – afecta la forma en que la enfermedad responde al tratamiento. Y, en la cumbre, discutimos varias cuestiones importantes relacionadas con este tema: ¿Cuál debe ser el papel de los perfiles moleculares? ¿Cuándo debe hacerse … y cómo?

Creo que la conclusión fue que hay muchas nuevas tecnologías para perfiles moleculares que están disponibles en este momento, o que estarán disponibles en un futuro muy próximo. También creo que el consenso fue que el banco de muestras de médula ósea es el camino a seguir para los nuevos ensayos. Los debates y las decisiones  serán sobre qué ensayos de perfiles son mejores para  un futuro próximo. Se necesita más discusión.

Diseño de estudios Como los  nuevos fármacos para el mieloma tardan más en obtener la aprobación, se hace más difícil para las drogas todavía en fase de desarrollo  demostrar estadísticamente que proporcionan un beneficio de supervivencia global. Muchas autoridades reguladoras de todo el mundo, sin embargo, requieren una prueba estadística de un beneficio de supervivencia global antes que se apruebe un nuevo medicamento  para el mieloma. Así que necesitamos estrategias para que las cosas avancen. Hubo discusiones sobre cómo estas estrategias deben desarrollarse y cómo las pruebas pueden ser diseñados para reflejar esas estrategias. Esto es importante, ya que sirve para fijar la batería  de nuevos fármacos que se están desarrollando para el mieloma. Hasta no haber desarrollado una cura establecida para el mieloma, necesitaremos nuevos fármacos.

Enfermedad mínima residual Este tema fue objeto de debate una vez más. Estaba claro que todo el mundo quiere incluir la EMR  como criterio de valoración en los criterios de respuesta  que se utilizan, por ejemplo, durante los ensayos clínicos. Las discusiones durante la Cumbre se centraron en la forma de aplicar este objetivo.

Parece que hay dos escuelas de pensamiento sobre este tema. Una es que la EMR debe definirse sobre la base de una prueba específica, es decir, “con el método X, EMR negatividad alcanzada “. La otra es que EMR debe definirse sobre la base de la sensibilidad, es decir, “Con el método X – o con otros métodos probados  alcanza sensibilidad igual o mejor – negatividad MRD alcanzada”.

Estoy de acuerdo en que es importante contar con un método de referencia. En mi opinión, sin embargo, tenemos que trabajar siempre para hacer las cosas mejor. Hasta que no tengamos una prueba que garantice una cura, necesitamos trabajar duro y desarrollar pruebas nuevas y mejores. Por lo tanto, estoy a favor de la solución de sensibilidad. Nos permitirá a todos a desarrollar nuevas estrategias.

Los costes de medicamentos – con más y mejores medicamentos, el coste del tratamiento se está convirtiendo en un tema aún más candente. Los nuevos medicamentos son caros. ¿Cómo podemos determinar qué medicamentos son los mejores, y cómo justificamos – financieramente – la combinación de una nueva terapia cara con otras drogas?

Esto será un hueso duro de roer. ¿Encadenar  medicamentos de alto coste dándoles secuencialmente será el camino a seguir? ¿O será mejor combinar y dar a todos juntos? ¿O ambos?¿ O no?Se necesitará más discusión sobre estas preguntas seguramente.

Clases de fármacos novedosos También se discutió durante la Cumbre sobre nuevas clases de fármacos para el mieloma. Con esto quiero decir diferentes clases de drogas  de las que encuentras cuando nos fijamos en cualquiera de las terapias de mieloma establecidos o terapias de mieloma en la línea de desarrollo a corto plazo.

Hablamos, por ejemplo, sobre los inhibidores  de control, solos y en combinación con agentes inmunomoduladores (IMiDs). También hubo discusión acerca de Selinexor, un inhibidor de la exportación nuclear; la terapia CAR de las células T, que está en desarrollo clínico temprano para el mieloma (es posible que tengamos una nueva estrategia aquí); y alrededor de un inhibidor del proteasoma 19S nuevo.

Se discutió sobre otras drogas también. La conclusión es que hay muchos medicamentos nuevos que se están desarrollando en estos momentos. Se ve muy prometedor.

Gracias por ser tan generosos con su tiempo y compartir con los lectores de The Myeloma  Beacon sus pensamientos acerca de las recientes reuniones ti. Sus perspectivas son siempre  muy apreciadas.

Gracias a vosotros . Me alegra  compartir puntos de vista  para asegurarse  que los pacientes tengan acceso a información nueva, importante. El campo de mieloma está avanzando más rápido que nunca. Cada 6 meses hay nueva información que tiene implicaciones clínicas. Es un momento emocionante con una corriente de nuevas y mejores opciones de tratamiento. El futuro parece muy brillante!

@teresaregueiro

Comunidad Española de pacientes con Mieloma Múltiple.

Traducido de http://www.myelomabeacon.com/news/2015/06/25/2015-asco-eha-imwg-summit-multiple-myeloma-highlights/

The Myeloma Beacon

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MAS DATOS SOBRE NUEVOS CAMBIOS EN TRATAMIENTO DE MIELOMA MÚLTIPLE.

MAS DATOS SOBRE NUEVOS CAMBIOS EN TRATAMIENTO DE MIELOMA MÚLTIPLE.

Perspectivas de expertos en Mieloma Múltiple: Una actualización sobre el Grupo Internacional de Trabajo del Mieloma, Diretrices.

George Davatelis, PhD – Moderador / Escritor

Sagar Lonial, MD Profesor Vicepresidente de Asuntos Clínicos del Departamento de Hematología y Oncología Médica del  Winship Cancer Institute, Emory University School  of Medicine, Atlanta, Georgia.

Nota del Editor:
El mieloma múltiple (MM) es una neoplasía maligna de las  células plasmáticas que se caracteriza por la proliferación clonal de células plasmáticas en la médula ósea y daño en los órganos (conocido por el acrónimo CRAB, que significa: C) el aumento de calcio; R) insuficiencia renal; A) la anemia y B) las lesiones óseas). En la última década, el tratamiento del mieloma múltiple (MM) ha evolucionado mucho . Además de los tratamientos convencionales, tales como agentes alquilantes ( melfalán y ciclofosfamida), corticosteroides ( prednisona y dexametasona), y antraciclinas (por ejemplo, doxorubicina, doxorubicina liposomal), están ahora las nuevas  clases de fármacos como inhibidores de proteasoma (bortezomib) y fármacos inmunomoduladores (  talidomida y  lenalidomida) que  se han  ido introduciendo  en la terapia del mieloma.

Recientemente, el International Myeloma Working Group(IMWG) ha actualizado sus directrices, incluyendo  cambios en la definición de la enfermedad  basada en la identificación de biomarcadores asociados con el criterio CRAB  en pacientes que con mieloma indolente (smoldering) .  Además, han  aclararado y actualizado los criterios analíticos y las variables radiográficas  que cumplen los criterios con la presencia de características CRAB, y la  histología y la medida de  proteína monoclonal para el diagnóstico de la enfermedad.

En representación de ManagingMyeloma.com (MM.com), el Dr. George Davatelis habló con el Dr. Sagar Lonial,  para concretar la actualización sobre las nuevas Directrices del International Myeloma Working Group  (IMWG).

MM.com: El Grupo Internacional de del Mieloma ha emitido nuevos criterios actualizados para el diagnóstico de mieloma múltiple. ¿Podría darnos una breve descripción de lo que las nuevas directrices recomiendan?

Dr. Sagar Lonial: Las nuevas directrices publicadas recientemente en la revista Lancet Oncology tratan  de identificar a un grupo de pacientes con un riesgo muy alto, lo que llamamos mieloma indolente (smoldering)de muy alto riesgo, que tendrían  un riesgo de progresión a mieloma sintomático en  2 años de un 80 % o más. Así,no queríamos hacer esto mas complicado, pero realmente, debemos decir a los pacientes que,probablemente, deberían seguir adelante y embarcarse en un tratamiento precoz, y tenemos entonces tres criterios CRAB para adaptarse a estas nuevas definiciones.  “Hablamos del mieloma indolente de muy alto riesgo”.,

Primero, si existe más de un 60% de células plasmáticas  en la médula ósea, hay un riesgo del 80% de progresar a mieloma  en  2 años, y esos son los pacientes que ahora encajan en la categoría de mieloma sintomático. Segundo, con la prueba de cadenas ligeras libres mayor que 100 o menor de 0,01 , también tienen un riesgo mayor del  80% de  progresión en 2 años. La tercera es si aparece  más de una lesión ósea focal por resonancia magnética. Así que, básicamente, si se cumplen dos de estos criterios, entonces el riesgo de progresión a mieloma es superior al 80%, y por lo tanto son pacientes que se consideran  sintomáticos.

MM.com: Algunos creen que estos nuevos criterios diagnósticos representan un cambio de paradigma en el abordaje de mieloma múltiple y tendrán un impacto considerable en la gestión de la enfermedad. ¿Estás de acuerdo con eso y, si es así, ¿por qué?

Dr. Sagar Lonial: Históricamente, el proceso de tratamiento y la recomendación para los pacientes con mieloma sintomático ha sido “primero no hacer daño”, por lo que la definición de los pacientes con mieloma sintomático se ha limitado a personas que claramente tienen evidencia de daño en alguno de los órganos diana. Lo que estamos viendo ahora,en las directrices revisadas, es un intento de la comunidad mieloma para comenzar a tratar ,de salir adelante del problema antes, anticipar el tratamiento a  algunas de estas personas que sabemos que son de muy alto riesgo, e intervenir temprano. Eso, para mí, es realmente una declaración acerca de la eficacia de la terapia.

MM.com:Algunos pueden pensar que esto es un pequeño retroceso, que quieren ver los síntomas antes de que comience el tratamiento y que se puede tratar para nada. . ¿cómo ves  las nuevas directrices que no encajan en el enfoque más conservador de algunos médicos?

Dr. Sagar Lonial: Creo que el grupo de trabajo adoptó un enfoque muy estricto para esto. Se basa realmente en la evidencia, y cada uno de los tres criterios revisados requieren estudios para demostrar que el riesgo de progresión es superior al 80%  . Hay otros criterios en el  que los riesgos de progresión a 2 años fue del 70% o 60%, y el IMWG no  ha elegido  ese momento para  poner a los pacientes en tratamiento  porque  pensamos que no  era una medida suficientemente alta.

Queremos asegurarnos  que estamos tratando  a los que están en mayor riesgo y que intentamos realmente entender la biología que existe detrás  del riesgo de progresión. Yo no encuentro muchos oncólogos  que no quieran tratar a los pacientes. De hecho, creo que muchos de nosotros tenemos pacientes que sabemos que van a progresar a mieloma sintomático y nos sentimos incómodos por no tratarlos.

MM.com: ¿Podrías contarnos un poco acerca de tu enfoque personal para el tratamiento de pacientes con MM, y cómo tu enfoque podría estar afectado por las nuevas directrices?.

Dr. Sagar Lonial: Nuestro enfoque es que, si las personas cumplen los criterios mencionados, serán tratados como mieloma sintomático. Ahora, puedo contar que  con algunos pacientes con 8 g de cadena pesada en  sangre, un kappa IgG de 8000 más o menos, me sentía un poco incómodo cuando no cumplían los  criterios CRAB, y tenían también una gran carga tumoral. Muchos de estos pacientes serán  dirigidos por los criterios revisados en los que es probable que tengan una  proporción de cadenas ligeras libres o un alto número de células plasmáticas en la médula ósea. Así que, desde mi perspectiva, no cambia necesariamente lo que voy a hacer. Lo que me permite hacer es iniciar el tratamiento en pacientes con los que he estado incómodo antes.

MM.com: A principios de noviembre, el Comité Asesor de Fármacos Oncológicos de la FDA (ODAC) votó 5-2 en contra de recomendar la histona deacetilasa Novartis (HDAC) 5inhibidor panobinostat. Luego, un par de semanas más tarde dijeron que iban a poner en revisión ampliada. Como investigador en el ensayo PANORAMA, puedes darnos tu opinión sobre esta decisión y tu sensación de optimismo o pesimismo, con lo que  sea  que la FDA va a hacer en este momento?

Dr. Sagar Lonial: Creo que es una pena que las cosas sucedieran así, porque pienso que las HDAC representan un importante objetivo. Yo tenía varios pacientes que estaban a punto de ser enviados a un hospicio y  entonces, probamos una combinación basada en vorinostat 7 y todo fue bien durante 6, 12, 18 meses; el tiempo suficiente para conseguir otro nuevo medicamento, y no han dejado de hacerlo bien. Por lo tanto, creo que las HDAC son realmente importantes, y creo que el panobinostat es realmente una muy buena herramienta cuando se utiliza de la manera correcta en la combinación correcta.

Cuando originalmente la  ODAC la  revisó, la  tasa de supervivencia libre de progresión inicial (PFS), calculada por el comité de supervisión de seguridad de datos que, básicamente, era un error. Se produjo un error en el algoritmo de la computadora, y  el error fue capturado cerca de un mes antes de su presentación en la  ODAC, y todo en términos de respuestas y la SLP fue recalculada y presentado a ODAC y la FDA, pero estaba demasiado cerca de la fecha de la reunión. Así, el beneficio en la supervivencia libre de progresión que ODAC revisó no era el verdadero PFS preciso, y ahora se ha  reconocido la PFS revisado, que es una mejora en un 50% para el grupo que recibió panobinostat.

Creo que el otro reto que ODAC y la FDA tenían  era la relación riesgo / beneficio. Hay una buena cantidad de toxicidad gastrointestinal asociada con panobinostat en el ensayo PANORAMA, y por eso creo que la fecha pospuesta permite al equipo de Novartis  volver atrás y revisar los datos y pensar en formas de identificar la dosis óptima y el calendario para reducir el perfil de toxicidad de la combinación.

Por lo tanto, me tomo esto como un paso positivo para tratar de permitir que la empresa identifique de forma  más clara sobre  cómo y cuándo utilizar el agente. Mi colega ,Jonathan Kaufman, presentó datos en ASH para combinar carfilzomib con panobinostat 8 y mostró  una tasa de respuesta general muy buena y mucha mejor tolerabilidad que en el ensayo PANORAMA, sugiriendo de nuevo que tenemos que ser más inteligentes acerca de cómo usar el medicamento.

MM.com: . Recientemente fuiste coautor de un artículo sobre las nuevas estrategias terapéuticas para pacientes con MM en recaída refractario  ¿Puedes darnos una idea sobre  tus pensamientos de algunos de los nuevos agentes que actualmente están en desarrollo?

Dr. Sagar Lonial: Hay un par de cosas que hemos hablado en ese documento  que son importantes, y la primera es que, para los pacientes con mieloma en recaída o refractario incluso, hay un montón de cosas positivas para los pacientes y los médicos esperan que siempre haya más opciones, incluso cuando se han quedado sin los fármacos actualmente aprobados. Les daré un ejemplo. Recibí una llamada telefónica  esta mañana sobre un paciente que recibió un trasplante  en 2010, pero entró en  recaída dentro de los 2 años siguientes  y se trató con  carfilzomib, y después con  pomalidomida, y más tarde  bortezomib, y también  lenalidomida, y  a pesar de todos ellos la enfermedad continuaba en progresión. Y el médico que me llamó me  preguntó si quedaba algo más. ¿Queda algo?.  Y la respuesta es ,absolutamente.

Así, podemos pensar dos cosas. La primera es que los medicamentos ya  aprobados, carfilzomib, pomalidomida, bortezomib y lenalidomida, en combinación, las utilizaremos para una recaída temprana. Y después, tenemos otras clases de medicamentos que están en el entorno recaída / refractaria, y creo que son con los que los pacientes y  médicos más entusiasmados  están,  los anticuerpos monoclonales, y hay varios anticuerpos monoclonales que se encuentran en fase inicial I y la fase II del ensayo.

Elotuzumab ha completado ensayos  de fase III, y, simplemente esperan a ser comprobados  en términos de beneficio y mejora general de la SSP en comparación con sólo lenalidomida y dexametasona en el brazo de control  uno. El otro gran objetivo para anticuerpos monoclonales es CD38, 11 que está siendo rastreado ahora por al menos dos diferentes productos biológicos. El que está probablemente más avanzado es daratumumab, que está en fase I y fase II, y se ha puesto ya en marcha, en realidad ,su ensayo de fase III,  y tiene un ensayo fundamental  que esperamos tenga resultados en los  próximos 6 -12 meses y, potencialmente, tendremos otro monoclonal para ser aprobado en breve.

Otro anticuerpo importante, CD38 es SAR650984. También muestra respuestas muy alentadoras y remisiones completas en fase I y fase II, y se ha combinado con pomalidomida, lenalidomida, carfilzomib y bortezomib en ensayos clínicos de fase temprana.  También hay otros anticuerpos dirigidos a las células NK y otros blancos potenciales importantes en el mieloma, así que, estoy muy entusiasmado con el futuro próximo.

Ahora, otros objetivos potenciales de interés,  fuera de  los monoclonales y con  el enfoque de la vieja escuela, son los  inhibidores de la  proteasoma, y hay dos, ixazomib  y oprozomib,  que están en desarrollo,para su tratamiento  de forma oral. Otras clases de medicamentos, que creo son de interés, incluyen los inhibidores de KSP, y la droga principal en esa clase es ARRY 520.  Otros medicamentos incluyen Selinexor,  que es otra nueva clase de fármacos conocidos como los inhibidores nucleares, que también estimulan  la actividad demostrada como  un agente único en los inhibidores de AKT en mieloma en recaída y refractario. Creo que hay una serie de compuestos que se están moviendo muy bien a través del desarrollo precoz del ensayo, tanto en un enfoque  de orientación, así como en el enfoque inmune.

MM.com: Parece que hay un cambio de paradigma enorme en donde los médicos están mucho más interesados en entender y discutir el mecanismo de un fármaco de acción que en el pasado. ¿Ves ese tipo de cambio en estos momentos con algunos de tus colegas, especialmente los más jóvenes?

Dr. Sagar Lonial: Sí, creo que lo que realmente está impulsando esto es el aumento de la comprensión de la fisiopatología del cáncer, en general, y del mieloma en particular, identificando los subtipos del mieloma para hacer una terapia más dirigida a las mutaciones de cada subtipo. Al comenzar a identificar algunos de los fenotipos moleculares , podemos dirigir las drogas específicas contra ellos,prestando atención a los mecanismos de acción, va a ser de vital importancia para conseguir un tratamiento correcto.

Lo que creo que confunde a la gente en el mieloma es que es diferente de otros tipos de cáncer debido a que el mieloma es una mezcla de lo que ,mis colegas y yo, llamamos tratamientos basados en células plasmáticas versus tratamientos basados oncogénicos, y todos los medicamentos que he mencionado antes mataban las células plasmáticas normales y anormales.  No son realmente específicos para un  fenotipo de células plasmáticas malignas, mientras que hay drogas y agentes que van dirigidos  más específicamente a mutaciones oncogénicas o anomalías,  esas no son las drogas con las que hemos tenido tanto éxito  con el  mieloma múl ltiple, al menos hasta la fecha. Por lo tanto, si conseguimos curar el  mieloma  múlltiple o convertirlo en una enfermedad crónica, siempre será basándose en este  paradigma, lo que mi colega Larry Boise llamadas el yin y el yang del mieloma múlltiple, que será publicado y revisado en Blood, que creo que resume muy bien que en  el mieloma debemos tener en cuenta, no solo la biología del cáncer, si no también la biología normal.

MM.com: ¿Dónde ves la mayor necesidad en la formación  para los médicos que tratan a pacientes con mieloma múltiple?

Dr. Sagar Lonial: Voy a hablar con Jim Armitage acerca de cómo escribir algo para  ASCO titulado, “La importancia de tener un plan“, y lo que quiero decir con esto es que con demasiada frecuencia en los pacientes con mieloma, existe un plan para unos 3 o 4 meses. No es un plan a largo plazo. Lo que yo digo a los pacientes cuando los veo es que vamos a hacer esto por inducción, vamos a hacer esto para la consolidación de trasplante, y vamos a hacer esto para el mantenimiento; y así, les doy el plan de 3 a 5 años en términos de tratamiento. Obviamente, si surge algo en el medio que se interpone en el camino o inhibe mi plan, entonces modificamos y hacemos cambios.

El plan debe ser una imagen a largo plazo de cómo voy a manejar esta enfermedad, y realmente pensar en ello como una enfermedad crónica a largo plazo donde el  objetivo es eliminar la mayor cantidad de clon  para que  pueda evitar el desarrollo de mutaciones y todas estas otras cuestiones, en lugar de tomar la vieja moda “Voy a hacer lo menos que puedo y cuando los pacientes enferman, voy a retroceder y detener,” porque creo que esa mentalidad hoy en día no es apropiada dadas todas las nuevas herramientas y los medicamentos que tenemos que potencialmente, no sólo pondrán a los pacientes en remisión a largo plazo e, incluso, para ciertos subgrupos, tal vez incluso curar a algunos pacientes.

@teresaregueiro

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#sobreviviendoMM

Los ensayos clínicos en el Mieloma Múltiple salvaron mi vida: la historia de James.

Los ensayos clínicos en el Mieloma Múltiple salvaron mi vida: la historia de James.

 

En 1992 fui diagnosticado de mieloma múltiple, un cáncer de la médula ósea, en estadio III, me dijeron que podía vivir dos o tres años con tratamiento, o nueve meses sin el. Tenía 43 años.

Desde entonces han pasado 18 años. Mi mujer Katlhenn y yo llevamos casados 39 años. Tenemos dos hijos, Robert y James, y tres nietos: Jillian, Jade y la cuarta generación de James Bond. Recientemente me he jubilado de mi trabajo en CPA. Hace tres veranos comencé a andar en bicicleta y he recorrido, desde entonces, 328 millas a través de Ohio, en julio continuaré.

Llevo viviendo con cáncer desde que comencé el tratamiento en Dana-Farber y, también, desde el University Hospital (UH) Ireland Cancer Center en Cleveland, cerca de mi casa. Los equipos de ambos centros trabajan juntos para coordinar mi tratamiento, algo que para mi ilustra el valor del trabajo en equipo.

Antes de mi diagnóstico tenía un poco de dolor en la parte baja de la espalda, y Katlhenn me notaba pálido y ojeroso a pesar de mi buen aspecto.

Los resultados de las pruebas mostraron que tenía una misteriosa lesión en la columna vertebral, y mi cráneo parecía un queso gruyer -lesiones todas causadas por el mieloma, una forma incurable de cáncer con muy pocas opciones de tratamiento.

Durante la década siguiente recibí una variedad de medicamentos y me realizaron tres trasplantes de células madre en UH, bajo el cuidado del Dr.Hillard Lázaro. Después del tercer trasplante mi enfermedad fue ganando terreno. Para el año 2002 estaba en pleno apogeo.

Mis riñones fallaban, no podía comer alimentos sólidos, tuve fiebres altísimas y recibía transfusiones de sangre para mantenerme con vida. Las opciones tradicionales de tratamiento no servían y todo parecía muy oscuro. El cáncer se había llevado ya a mis padres y a mi hermana menor, pensé que me iba a matar a mi también.

El Dr.Phil Greipp, de la Clínica Mayo, nos habló de un ensayo clínico prometedor, se trataba de una nueva droga llamada  PS341,ahora conocida como Velcade (bortezomib). Nos enteramos de que Dana-Farber estaba realizando la lista de inclusión de pacientes en el ensayo, así que llamé al Dr. Paul Richardson, el investigador clínico.

El me devolvió la llamada y solo me hizo dos preguntas: “Puede trasladarse a Boston y vivir aquí durante nueve meses? ¿Cuándo puede venir?”.

Mis respuestas fueron “Si” y “Mañana por la mañana”.

Para cuando llegamos a Boston mi situación era crítica, estaba gravemente enfermo.

Desde la habitación del hotel Kathlenn habló con el Dr.Ken Anderson, que estaba de guardia en el Dana-Farber,le contó cómo me encontraba esa noche. El le dijo entonces que era el séptimo paciente para inscribirme en el ensayo con el número de estudio 007.Dijo: “Señora Bond, creo que esto es tener un buen karma.”

En nuestra primera cita una voluntaria, Sandy Cunningham, charló con nosotros. Nos preguntó dónde pensábamos vivir los próximos nueve meses. Cuando le dijimos que estábamos buscando un apartamento dijo: “Vengan a nuestra casa durante el verano. Nosotros vamos a estar fuera de la ciudad, en Cape Cod.” Nos instalamos agradecidos en el hogar de los Cunningham en Boston. ¿Más buen karma?.

Dos semanas después de haber comenzado el ensayo clínico, bajo el cuidado del Dr.Richardson y su excelente enfermera,Deborah Doss, la proteína, que había alcanzado un nivel peligrosamente alto en mi sangre,estaba prácticamente desaparecida, la hinchazón de mis piernas había desaparecido,podía comer de nuevo y ya no tenía fiebre. No tenía casi ningún efecto secundario y continué trabajando a tiempo completo desde Boston.

Cuando finalizaron los nueve meses de tratamiento, volví a mi trabajo en Cleveland, donde pude alegrarme de permanecer en remisión durante un año. Así mismo, durante este período de tiempo, Velcade fue aprobado por la FDA.

Finalmente mis niveles de proteína comenzaron a subir de nuevo pero no de forma tan agresiva como antes. Regresé a Dana-Farber en 2004 y entré en otro ensayo clínico, dirigido por el Dr.Richardson, que estaba estudiando la actividad de lenalidomida como tratamiento. La droga, comercialmente llamada Revlimid, y aprobada por la FDA, produjo otra remisión. Todavía la estoy tomando, con efectos secundarios mínimos.

Aunque me gusta llevar una vida activa, tengo algunos efectos secundarios a largo plazo de mis tratamientos. Los trasplantes no fueron fáciles. Todavía me acompaña, de forma ligera, la enfermedad injerto contra huésped, que incluye llagas en la boca, ojos ligeramente secos, y dificultades gastrointestinales leves y ocasionales.

La cortisona produjo daño en un hueso de mi cadera así que necesité un reemplazo de cadera en 2005. La radioterapia de cuerpo completo en tres ocasiones me ha causado cataratas en ambos ojos, y tengo calambres musculares, ligera neuropatia en mis dedos de manos y pies y mi tiroides ha fracasado de forma permanente…

Durante todo este tiempo yo continué trabajando a tiempo completo – ya sea en nuestra oficina de Cleveland o de Boston, desde casa o desde mi portatil en varios hoteles y hospitales. El apoyo y la compasión de mis colegas en el trabajo los he valorado mucho, tanto yo como mi familia.Ahora que estoy jubilado me ofrezco para ayudar a otras familias por el cáncer y así me mantengo activo.

Además, durante los últimos tres veranos, he recorrido en bicicleta la distancia entre Clevelans y Cincinnati, en la “Pan  Ohio Hope Ride”, un trayecto en bicicleta de cuatro días para ayudar a aumentar la esperanza en le Sociedad Americana del Cáncer, donde los pacientes con cáncer pueden alojarse, de forma gratuita y durante su tratamiento lejos de su casa, en centros dedicados a ellos. Lo haré de nuevo este verano.

Kathleen desarrolló este evento en 2007, y ha estado muy involucrada en la Sociedad formando parte de la junta directiva nacional, así como de las juntas de Ohio y Cleveland y la “Hope Lodge” en Cleveland.

Puedo contar encantado que Boston cuenta ahora con un ACS Hope Lodge a solo una milla del Dana-Farber.

Los familiares y amigos han sido fundamentales para nuestro éxito, así como los médicos, enfermeros, personal del hospital y los técnicos de laboratorio que participan en nuestro tratamiento y las empresas de investigación en este campo. Sabemos que somos afortunados.  Si con algo se puede quedar uno de nuestra historia es que, en medio de la adversidad, una actitud y un propósito positivos pueden lograr la diferencia.

James (Jim) Bond.

http://www.dana-farber.org/Adult-Care/Treatment-and-Support/Patient-Stories/James-Bond—Multiple-myeloma-clinical-trials-saved-my-life.aspx#.VNZaswdSJKY.facebook

@teresaregueiro

 

Hasta aquí el relato de James Bond. A mi me ha gustado mucho por varias razones y por eso he querido compartirlo. Además de esa lección tan positiva que nos da de su enfermedad, en donde el daño óseo, tres trasplantes, tres tratamientos completos de radioterapia, dos ensayos clínicos no han acabado con él, casi ni menciona sus efectos secundarios.

Además fue diagnosticado muy joven, con 43 años, ha estado al borde de la muerte pero han pasado 18 años desde su diagnóstico, y está viviendo la vida que el quiere vivir, sin rendirse. Sinceramente, me ha alegrado la tarde tan fría de domingo.

Pero, además, no hace más que reafirmar lo que tanto estamos escuchando estos días: la necesidad de la investigación en el cáncer en general y en el nuestro en particular. No se puede detener la investigación, sin ella no conseguiríamos salir adelante. Creo que lo explica muy bien James Bond en su carta: cuando se encontraba en un estado crítico, el bortezomib( Velcade) le salvó, y cuando recayó, la lenalidomida (Revlimid) lo levantó de nuevo.

No puedo dejar de recordar hoy esa frase que un día me dijo mi médico y que ya he comentado en una de mis anteriores entradas, “Si le ganamos un año a la vida, puede que después haya cambiado totalmente el panorama.” Después de leer la carta de James Bond, tiene todavía más significado.

Con todo mi cariño, mi ánimo y mucha fuerza para mi amiga Sou.

#sobreviviendoMM.

Teresa Regueiro.

TIPOS DE MIELOMA MÚLTIPLE. ARTICULO PUBLICADO POR MYELOMA CROWD.

TIPOS DE MIELOMA MÚLTIPLE. ARTICULO PUBLICADO POR MYELOMA CROWD.

ARTICULO PUBLICADO POR MYELOMA CROWD.

Muchos pacientes con mieloma se preguntan por qué algunos enfermos parecen estar bien mientras otros tienen que vivir con tratamientos continuos. Sabemos que hay diferentes tipos de mieloma, y por ello es todo un reto indicar el tratamiento correcto para cada uno. Incluso en un mismo paciente pueden darse varias características genéticas que determinarán el pronóstico y la respuesta a ciertos tratamientos, a esto hay que añadir otros problemas de salud y el estado físico de cada enfermo. Conocer todos los factores patológicos es el paso fundamental para obtener la mejor atención posible.

La terminología puede parecer confusa cuando el médico comienza a describir las particularidades de cada enfermo. Conocer esta información podría alargar su vida! Por ejemplo, el tratamiento con Velcade es fundamental para los pacientes con deleción 17p.

Ya que todo esto es tan importante para los enfermos de mieloma, hemos creado una página permanente en Myeloma Crowd llamada “Tipos de mieloma múltiple.” hemos incluido una descripción de las diferentes funciones, incluida una tabla que describe los niveles de riesgo e incidencia.

El MM no es una sola enfermedad. Hay grandes variaciones y subtipos de mieloma incluyendo tipos inactivos y activos  y en el activo, agresivos y no agresivos.

Utilizando pruebas específicas como el análisis FISH, citogenética y el perfil de expresión génica (a través de aspiraciones de médula ósea), se puede determinar el tipo de mieloma. Esta información nos hablará de las alteraciones que han provocado que la enfermedad progrese.

Como pacientes, podemos preguntarnos si esta información detallada realmente nos importa. En la actualidad, especialistas en mieloma ajustan los tratamiento basándose en las particularidades de cada tipoo. Una vez que un paciente comprende mejor las alteraciones de su mieloma , se puede alcanzar una atención más personalizada.

Mieloma inactivo

Gammapatía monoclonal de Significado Incierto (GMSI).

Las células plasmáticas anormales incrementan el componente monoclonal (Proteina M), pero no hay síntomas. Sin embargo, las células plasmáticas anormales en la médula ósea ya pueden tener las características típicas de la genéticas en el análisis FISH y el perfil de expresión génica del mieloma activo, pero no agresivo.

El riesgo de progresar a mieloma activo es aproximadamente 1% por año. Después de 20 años de haber sido diagnosticado con GMSI, sólo el 20% habrá progresado a mieloma. Debido a la naturaleza “benigna” de GMSI, estos pacientes no se tratan, generalmente, a menos que la proteína M cause problemas, como neuropatía, sangrado o problemas de corazón o riñón. Ya que estos pacientes pueden progresar a mieloma, deberán realizar de forma regular (cada 3 a 6 meses) pruebas analíticas para verificar sí existe un aumento en el nivel de proteína M o evidencia de daño en algún órgano característico de un mieloma típicamente activo.

Mieloma asintomático (Smoldering myeloma).

Este tipo de mieloma, como bien dice la palabra que lo define, carece de síntomas, y la diferencia con la GMSI es que su pico monoclonal (Proteina M) es mayor ,tiene una mayor presencia de la proteina M en la sangre o presencia de células mielomatosas en la médula ósea.

Los niveles de estos marcadores son menores que en el mieloma múltiple activo. El mieloma asintomático también progresa lentamente pero, en contraste con GMSI, después de 5 años el 50% de estos pacientes habrán progresado a mieloma activo. El tratamiento recomendado es la observación atenta, los pacientes deben ser vigilados muy de cerca. La exploración PET y RM son importantes para descartar la presencia de enfermedad en los huesos. Los investigadores están estudiando los genes de estos pacientes para intentar definir quién puede progresar a mieloma activo y por lo tanto, podrían beneficiarse de un tratamiento temprano. Los pacientes con mieloma asintomático de alto riesgo deben considerar el tratamiento precoz. (Se ha hablado mucho este año del tratamiento en mieloma asintomático de alto riesgo, y se ha cambiado la estratificación del mieloma este año incluyendo el tratamiento de este tipo de mieloma.)

Mieloma Activo

PLASMOCITOMA SOLITARIO
A diferencia de mieloma múltiple, el plasmocitoma solitario un tumor localizado, generalmente, en un hueso. Este tipo de mieloma responde bien al tratamiento, generalmente la radiación o cirugía. Debido a que los pacientes con plasmocitomas solitarios tienen un riesgo más alto de desarrollar MM, deben controlarse muy de cerca con chequeos regulares. Es fundamental que estos pacientes realicen una exploración PET o RM para confirmar el plasmocitoma solitario. Parece ser que las radiografías regulares no son suficientemente sensibles.

MIELOMA MÚLTIPLE

El mieloma múltiple se presenta en una variedad diversas formas  y no es una sola enfermedad. Comprender y clasificar correctamente el MM  requiere información sobre la composición genética de las células, análisis FISH, citogenética y, si es posible, perfil de expresión génica. En términos de clasificación de la enfermedad, estos son los diferentes “tipos” de mieloma múltiple.

Hiperdiploide vs Hipodiploide

En términos generales, hay dos tipos de mieloma:

Hiperdiploide – las células del mieloma tienen más cromosomas de lo normal. Esto ocurre en aproximadamente el 45% de los pacientes con mieloma y es menos agresivo.

Hipodiploide – las células del mieloma tienen menos cromosomas de lo normal. Esto ocurre en aproximadamente el 40% de pacientes con mieloma y es más agresivo.

Tipos de inmunoglobulina

Las células plasmáticas sanas producen anticuerpos (también llamados inmunoglobulinas [Ig]) que combaten las infecciones. Estas inmunoglobulinas están constituidas por cadenas pesadas y ligeras. Existen dos tipos de cadenas ligeras, kappa o lambda.

La cadena pesada es definida por cinco tipos A, G, M, D y E. En total, hay 10 variaciones de estas inmunoglobulinas: IgA kappa , IgGkappa , IgM kappa,IgD kappa, IgE kappa, IgA lambda, IgG lambda, IgM lambda , IgD lambda y IgE lambda.

Cuando el mieloma avanza, las células comienzan a producir más cadenas ligeras que pesadas. Esto se mide con la prueba Freelite de cadenas ligeras libres en una muestra de sangre. En general, cuanto mayor sea la  cantidad de cadenas ligeras libres, la enfermedad es más agresiva. Por lo tanto, la prueba de cadenas ligeras libres es un mejor predictor del estado de la enfermedad que la medida de proteína M en suero.

GENÉTICA Y CROMOSOMAS.

Como la investigación ha avanzado mucho, se han estudiado los genes anormales y los cromosomas se han identificado, dentro de la enfermedad y se han encontrado 7 sub-tipos de alteraciones.

Aproximadamente el 60% de los pacientes con mieloma caen en una de estas clasificaciones.

En previsión de estas alteraciones celulares, se realizan pruebas citogenéticas que pueden mostrar anomalías cromosómicas, como la supresión de un cromosoma, o cromosomas que han pasado de estar en su posición correcta a otra que no lo es(denominado translocación.)

Por ejemplo, algo como t (14 ; 16), que significa que el cromosoma 14 y el 16 han intercambiado material de sus cromosomas. Si un gen o cromosoma se ha eliminado se escribe así (17p13), y esto es la supresión del gen supresor del tumor y se asocia con un mieloma que responde pobremente tratamiento.

Con la Información genética se puede ayudar a los pacientes a  decidir qué protocolo de tratamiento seguir y buscar un enfoque más o menos agresivo según sea su tipo de mieloma.

@teresaregueiro

http://www.myelomacrowd.org/types-of-multiple-myeloma/