Controversias sobre Mieloma Múltipe.Dr.Paiva 2/4.

ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL CON EL DR.BRUNO PAIVA

 

células madre hematopoyéeticas

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El siguiente  investigador que nos habló del mieloma fue el Dr.Bruno Paiva de la Clínica Universidad de Navarra, en el 2º” Congreso Mundial “Controversias en el mieloma múltiple” celebrado en París el pasado mes de abril.

El tema fue la Enfermedad Mínima Residual en donde el desarrolla una parte muy importante de su investigación.

” Hemos seguido el buen trabajo de otros, durante dos décadas otros han investigado en este campo en otro tipo de cáncer, no solo en el mieloma y ya que disponíamos ahora de técnicas complementarias al microscopio convencional que al ser más sensibles que este microscopio…podríamos ayudar a encontrar aquellas células que persisten tras el tratamiento en aquellos pacientes que, por los medios más convencionales , están en Remisión Completa (RC)”

Definición de RC: “Aquellas pocas células tumores que persisten por debajo de la remisión completa. Desde un punto de vista técnico este sería el concepto “.

“Lo que se ha demostrado más tarde, una vez implementadas estas técnicas y una vez transcurrido el tiempo necesario para ver qué significaba un resultado positivo o negativo, lo que hemos visto, no solo en el grupo español si no también en muchos otros grupos es que:

-La persistencia o ausencia de EMR tiene una incidencia muy evidente, intrínseca, con el diagnóstico y la supervivencia del paciente-“

” Aparentemente el beneficio de alcanzar una RC va muy unido a la desaparición de EMR, en otras palabras, si  hay una RC pero persiste la EMR (es positiva), esta remisión no es real, es como si fue una respuesta parcial. Y esto nos ayuda a entender la razón por la cual unos pacientes en RC van muy bien y otros, desgraciadamente, tienen una supervivencia libre de progresión (SLP) o un tiempo hasta la recaída más corto.”

Remisión Completa (RC) y Remisión Completa Estricta (RCs). “La RC es la convencional con los resultados de la inmonofijación (negativos) la estricta contempla que  la ratio de las Cadenas Ligeras Libres (CLL) en suero también esté dentro de los valores normales”.

“Es importante reconocer que ambos son parámetros séricos, con una sensibilidad intermedia.”

“La EMR es importante en el diagnóstico , de hecho se hace un cribado importante de pruebas para poder caracterizar muy bien la enfermedad y predecir el riesgo de la enfermedad (mas riesgo, menos riesgo, más agresivo, menos agresivo).”

” Hoy por hoy también se hacer lo mismo post-tratamiento, es decir, si en el diagnóstico queremos saber lo más posible  del perfil del paciente, desde el punto de vista bioquímico,celular, analítico después del tratamiento también, ocurrirá lo mismo. Investigamos en esto ya que significa tener un nivel superior de información.”

“Hay que saber qué valor de algoritmo puede dar al tratamiento del mieloma y solo después estaremos muy seguros en base a esa información.”

“Ojalá en los próximos ensayos clínicos , donde la información estará muy bien recogida en tratamientos uniformes, solo después de recoger esa información se sabrá si puede ayudar al paciente en la rutina de la práctica diaria.”

“Estamos en ello, quizás en esa etapa intermedia, donde ya sabemos qué herramientas utilizar para obtener la información, ojalá en un par de años todos podamos utilizarla.”

P. Las técnicas están cada vez más depuradas, las herramientas son más sensibles, ¿se ha conseguido estandarizar esa técnica.?

“Hay que hacer una distinción entre estandarización y acogida. La primera ya está en marcha desde un punto de vista fenotípico, la citometria de flujo, y desde un punto de vista molecular afortunadamente tenemos protocolos que han sido validados, bien planteados, desarrollados y estandarizados. La citometria, por ejemplo, es algo que se puede utilizar en todos los hospitales.”

“Ese protocolo se ha desarrollado, es ya una labor cerrada por muchos años, porque creemos que dada la sensibilidad de medios esto tendrá utilidad durante muchos años, no hay más desarrollo a ese nivel , es un estudio ya finalizado, para utilizarse, validado disponible y, ahora, a ver el grado de acogida de este protocolo. Pero seguimos trabajando por supuesto.”

“Debo decir que la última información que tenemos es que hay ya más de 40 hospitales en el mundo empleando el protocolo de la citometria, fuera de España quiero decir.”

P. Ah bueno qué bien, y además estáis muy apoyados por la International Myeloma Foundation (IMF) que confía muchísimo en este proyecto.

“Si, bueno, tuvo  un papel clave en esto.”

P. Desde el laboratorio, como investigador, ¿qué le dices a un paciente de mieloma con todas estas nuevas técnicas, estos nuevos tratamientos…más esperanza?.

“Diría fe y esperanza, estamos todos, que no quepa la menor duda, estamos todos…bueno, es la pasión que nos une, estamos todos volcados para seguir investigando, mejorando para encontrar las pistas, el sendero que nos llevará (¡ojalá un día!) a la cronificacion o la cura, como queramos llamarlo, vivir…”

P. Vivir…vivir bien con buena calidad de vida ¿no?. Y los pacientes también estamos volcados en escucharos y saber cómo van yendo las cosas.

“Bueno, yo creo que la mayoría de las veces (la política sería un buen ejemplo), las cosas se demuestran con hechos más que con palabras. Y los hechos están ahí, se ha avanzado muchísimo en los últimos años. Pero seguimos trabajando con la misma intensidad para seguir avanzando.”

Por Teresa Regueiro@

comunidad española de pacientes con mieloma múltiple

1ª parte entrevista Dr.Paiva

2ª parte entrevista Dr.Paiva

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MIELOMA MÚLTIPLE EN ADULTOS MAYORES. (MAYORES DE 75 AÑOS).

MIELOMA MÚLTIPLE EN ADULTOS MAYORES. (MAYORES DE 75 AÑOS).

Cómo tratar el #mieloma múltiple en pacientes mayores frágiles.

How I treat fragile myeloma patients.

Dra. Alessandra Larocca y Dr.Antonio Palumbo. Blood Journal, 5 Nov.2015.Traducción.

El mieloma múltiple (MM) es en gran medida una enfermedad de personas mayores, con una edad media al diagnóstico de 70 años. Con el  aumento constante y continuo de la esperanza de vida que se  registra en todo el mundo y el envejecimiento rápido de la población mundial,  se espera que el número de pacientes con MM aumente considerablemente en casi un 80% cada año en los próximos 2 años.

Aunque los  nuevos agentes son más  eficaces y el apoyo y la atención ha mejorado sustancialmente los resultados de los pacientes  mayores de 75 años dicen que hay una  menor supervivencia. Por tanto se necesita un conocimiento más profundo de los factores que causan este tipo de malos resultados.

El envejecimiento es un proceso complejo que se caracteriza por una disminución gradual y progresiva de la reserva fisiológica, con los cambios en la composición corporal y reducciones clínicamente significativas en la función renal, gástrica, hepática y las funciones cardiovasculares. Se asocia comúnmente con la aparición  simultánea de múltiples enfermedades (comorbilidad),  y un mayor riesgo de desarrollar deterioro físico y cognitivo (discapacidad).

Además, las personas mayores tienen un alto riesgo de desarrollar cáncer . La fragilidad es un estado de mayor vulnerabilidad, con déficits acumulados en los distintos  sistemas fisiológicos, lo que da como  resultado  una  resistencia disminuida a factores tales como MM y su tratamiento. Este estado tiene un efecto negativo en la calidad de vida  y en la eficacia del tratamiento y la tolerabilidad de los pacientes, con el consiguiente aumento de los costos de atención de salud.

Aproximadamente un tercio de los pacientes con MM en el  momento del diagnóstico son frágiles. Sin embargo la discapacidad de estos  pacientes está mal caracterizada,  están insuficientemente representados, o incluso excluidos de los ensayos clínicos debido a  criterios de elegibilidad estrictos o la presencia de comorbilidades, resultados anormales en las pruebas de laboratorio y físicas. Por  tanto, los pacientes frágiles por lo general reciben regímenes evaluados en pacientes aptos, que pueden ser demasiado tóxico para ellos y conducir a la interrupción temprana del tratamiento,  con baja eficacia y  mala calidad de vida. Por el contrario, en  los pacientes de edad avanzada  se pueden ajustar  tratamientos de dosis reducida basándose únicamente en su edad. Una definición adecuada de la fragilidad es fundamental para evaluar mejor a los pacientes y proporcionarles tratamientos eficaces, adaptados.

Caso Clínico: Paciente frágil tratado con éxito con los tratamientos de dosis reducida.

Una mujer de 82 años de edad, que presentaban anemia (hemoglobina [Hb], 9,8 g / dl) y el nivel de  inmunoglobulina G alto (4630 mg / dL) fue diagnosticada con MM IgG kappa en diciembre de 2005. Su historial médico reflejaba  la hipertensión y  cólicos por divertículos, ECOG 1 (calidad de vida con el cáncer).

El tratamiento al momento del diagnóstico consistió en 6 ciclos de dosis reducida  de melfalán-prednisona-talidomida (MPT; melfalán, 4 mg / m 2 en los días 1-4; prednisona, 40 mg / m 2 en los días 1-4; talidomida, 50 mg / d), seguido por mantenimiento con  talidomida, obteniendo  una respuesta parcial.

La primera recaída se produjo en enero de 2009 cuando el paciente tenía 86 años de edad. La enfermedad era sintomático con anemia (Hb, 8,3 g / dL) y las fracturas patológicas de la tibia y el peroné que requieren estabilización quirúrgica.  ECOG  3. El paciente recibió 9 ciclos de dosis reducida bortezomib melfalán-prednisona, con bortezomib intravenoso semanal (1,3 mg / m 2), melfalán (2 mg) y prednisona (25 mg) cada dos días.

La paciente logra una respuesta completa y experimenta una mejora significativa en su calidad de vida con ECOG 1, sin ningún efecto adverso grave , a excepción de diarrea de grado 3 y la hiperglucemia. En marzo de 2011, la paciente de 88 años de edad experimentó una segunda recaída.

Tenía anemia (Hb, 8,8 g / dl) y una insuficiencia renal leve (creatinina, 1,6 mg / dl). ECOG 2. La paciente fue tratada con dosis reducida de lenalidomida (15 mg cada dos días de acuerdo a la función renal) y prednisona (25 mg cada dos días). El tratamiento fue bien tolerado: no se produjeron efectos tóxicos significativos, a excepción de hiperglucemia de grado 3 , trombocitopenia  de grado 1 y  calambres de grado  1. No se requerió ninguna reducción de la dosis de lenalidomida.

La paciente logra una respuesta parcial, anemia resuelta (Hb, 11,6 g / dL), y la función renal mejoró (creatinina, 1,2 mg / dL). En febrero de 2012, la  paciente  de 89 años de edad experimentó una tercera recaída. Debido a su rápido empeoramiento de las condiciones clínicas,  recibió  cuidados paliativos y murió en abril de 2012.

Este caso muestra que cuando los pacientes de este tipo  (frágiles) son reconocidos como tales  y el tratamiento se adapta apropiadamente, se puede obtener  un control a largo plazo de la enfermedad y de los síntomas relacionados.

La Valoración Geriátrica

Los pacientes con MM mayores son muy heterogéneos; edad cronológica, estado funcional, o el juicio clínico no es suficiente para diferenciarlos adecuadamente. En el mieloma  el término “frágil” a menudo se refiere a una persona mayor de 75 años de edad, que a veces lleva a un  infratratamiento incorrecto cuando dicho  tratamiento está basado únicamente en la edad.

La valoración geriátrica  es un predictor más sensible de la fragilidad. Una valoración geriátrica integral es un procedimiento sistemático para evaluar objetivamente el estado de salud de las personas mayores, centrándose en la somática, funcional y dominios psicosociales.  Porque una valoración geriátrica total es un procedimiento que consume tiempo que es difícil de usar en la práctica clínica diaria.

Los paacientes  mayores frágiles están en alto riesgo de soportar  acontecimientos adversos no hematológicos y la interrupción del tratamiento, independientemente de otros factores de pronóstico, y debe ser evaluado adecuadamente para determinar su capacidad para tolerar el tratamiento.

La edad y la valoración geriátrica son los determinantes fundamentales de nuestro enfoque. La edad límite que consideramos para definir pacientes frágiles es de 80 años. Sin embargo, independientemente de la edad, la presencia de cualquier disminución funcional  o la presencia de comorbilidades puede identificar a los pacientes frágiles.

Al Comenzar El Tratamiento

En pacientes frágiles, el tratamiento debe retrasarse en casos de síntomas inespecíficos, y debe ser iniciado en base a la presencia de síntomas  confirmados del criterio CRAB  (hipercalcemia, insuficiencia renal, anemia, lesiones óseas) .

Se necesita una atención especial a las condiciones comórbidas. Los pacientes frágiles pueden presentar síntomas CRAB  que no conducen a ninguna  disfunción en un órgano y no requieren tratamiento antimieloma inmediato tan  sólo tendrán una estrecha vigilancia. Por ejemplo, los pacientes pueden tener osteopenia asociada a la edad, insuficiencia renal leve debido a la hipertensión o la diabetes, o anemia leve secundaria a la deficiencia de hierro o vitaminas, insuficiencia renal, enfermedades inflamatorias crónicas, o diseritropoyética / síndrome mielodisplásico concomitante.

Las manifestaciones clínicas claras de daño grave de órganos diana que se pueden atribuir al mieloma deben considerarse con el criterio  CRAB, por ejemplo un empeoramiento progresivo de la creatinina sérica causados por la cadena ligera, nefropatía  o una disminución en los niveles de Hb . El aclaramiento de creatinina debe considerarse con cautela. Muchos de los métodos utilizados para estimar la tasa de filtración glomerular no se han validado en los extremos de edad. Por ejemplo, usando el método de Cockcroft-Gault, un nivel de creatinina sérica de 1,5 mg / dl en un paciente de 70 kg corresponde a una tasa de filtración glomerular estimada de 38 y 33 ml / min en un hombre de 80 años de edad y una mujer, respectivamente.En este caso, el deterioro renal progresivo en lugar de un punto de corte  de concentración fija deben ser considerados para confirmar el diagnóstico MM.

Recientemente, el Grupo de Trabajo Internacional del Mieloma ha  actualizado los criterios  para el diagnóstico de MM. Los cambios se basan en la identificación de biomarcadores asociados con el desarrollo inevitable  de alguna característica CRAB. Incluyen porcentaje en  médula ósea  de células plasmáticas clonales ≥60%, implicado / proporción de cadenas ligeras libres en suero ≥100 no involucrado, y> 1 lesión focal en los estudios de imagen por resonancia magnética. Aunque no hay datos  presentes para esta población de pacientes, la evaluación de estos parámetros puede evitar daños a los órganos que, inevitablemente, podría empeorar la condición de los pacientes. Utilizamos serie ósea y una tomografía computerizada  como investigaciones de rutina para evaluar la enfermedad ósea. Investigaciones más complejas, como la resonancia magnética o el PET pueden ser innecesarias de forma rutinaria en los pacientes frágiles,  deben considerarse en casos seleccionados.

Objetivo de la terapia

Aunque el logro de una respuesta completa es muy importante y se ha convertido en un objetivo alcanzable también en las personas mayores , la toxicidad puede cancelar los beneficios derivados de tal respuesta.

En pacientes frágiles que enfrentan una enfermedad grave como el MM, la elección del tratamiento no debe centrarse en la calidad de la respuesta, sino más bien en el control de los síntomas, el mantenimiento de un estado de independencia, y la preservación de la función cognitiva y la calidad de vida.

El logro de la estabilización de la enfermedad sin síntomas relacionados con el mieloma es una meta aceptable, y la terapia no debe ser cambiada.

El tratamiento no debe causar toxicidad excesiva, lo que puede dar lugar a la interrupción del tratamiento y la eficacia reducida. Si se producen toxicidades, es probable que están siendo utilizadas  dosis de medicamentos inapropiados  y se necesitan reducciones de la dosis. Por lo tanto, mantener el equilibrio entre el control de la enfermedad y la toxicidad es fundamental.

Terapia al momento del diagnóstico.

El tratamiento de los pacientes con MM de edad avanzada ha evolucionado sustancialmente en la última década.  Los nuevos tratamientos efectivos, así como la talidomida, bortezomib y lenalidomida han sustituido a la antigua melfalán-prednisona estándar (MP). MPT (melfalán-prednisona-talidomida) y melfalán-prednisona-bortezomib son los tratamientos de referencia para pacientes de edad avanzada no elegibles para la terapia de dosis alta.  Recientemente,  lenalidomida-dexametasona (Rd) ha demostrado ser más eficaz que  MPT al momento del diagnóstico.  Es de destacar que las combinaciones actualmente aprobadas fueron validadas en estudios que incluyeron pacientes seleccionados  de edad avanzada, y no se realizó la  evaluación geriátrica.

Los principales avances obtenidos con los nuevos medicamentos estaban limitados en pacientes de edad avanzada, debido principalmente a un aumento de la toxicidad relacionada con el tratamiento. La edad avanzada (≥ 75 años); problemas  cardiacos graves, gastrointestinales, e infecciosos; y la interrupción del fármaco predijo una supervivencia más corta en pacientes con MM recién diagnosticados tratados con MP, ya sea solo o en combinación con talidomida y / o bortezomib. El efecto negativo de tales factores fue particularmente evidente con el uso de combinaciones más complejas, incluyendo tanto bortezomib y talidomida  Por otra parte, la interrupción del tratamiento debido a acontecimientos adversos se correlacionó con un aumento del riesgo de muerte dentro de los primeros 6 meses de tratamiento.

Estos datos ponen de relieve la importancia de evitar la interrupción del tratamiento y reducir el riesgo de efectos secundarios durante la fase inicial de la terapia; por lo tanto, los tratamientos de baja dosis de intensidad deben ser los preferidos para pacientes frágiles.

Elección del tratamiento inicial

Tras el diagnóstico de MM sintomático un tratamiento adecuado debe determinarse sobre la base de varios factores, especialmente la edad del paciente y la evaluación geriátrica, basándose en los resultados de esta última es posible estratificar a los pacientes con los  ajustes adecuados para la terapia de dosis completa con 3 combinaciones de drogas,  los pacientes frágiles  requieren terapias ajustadas de la dosis. Las estrategias de tratamiento para los pacientes frágiles deben tener toxicidad acumulativa mínima y  que no van a incrementar las condiciones comórbidas preexistentes. En particular, en esta configuración, los regímenes de 2-drogas mostraron una eficacia similar y menor toxicidad en comparación con las combinaciones de múltiples fármacos.

Un reciente ensayo de fase 3 en comparación, melfalán-prednisona-lenalidomida (MPR) y ciclofosfamida-prednisona-lenalidomida en pacientes con MM mayores recién diagnosticados, la adición de un agente alquilante  de la combinación lenalidomida esteroides no mostró ninguna ventaja significativa en pacientes> 75 años. En otro ensayo, el doblete bortezomib-dexametasona resultó ser menos tóxicos e igualmente eficaz en comparación con el triple bortezomib-melfalán-prednisona y bortezomib-talidomida con dexametasona en una población mayor y frágil.

La dosificación, el horario, y la  vía de administración pueden ser una diferencia sustancial en el perfil de seguridad de la terapia. Diferentes ensayos mostraron que  bortezomib una  vez a la semana reduce significativamente la incidencia de acontecimientos adversos de grado 3-4 (35% vs 51%) y la tasa de interrupción debido a la toxicidad (17% vs 23%) en comparación con el calendario de dos veces por semana. Además, el bortezomib administrado por vía subcutánea demostró ser tan eficaz como la administración intravenosa; esto, combinado con un mejor perfil de seguridad, tuvo un efecto muy positivo en la calidad de vida. Del mismo modo, lenalidomida+ dexametasona en dosis bajas se toleró mejor que lenalidomida más dosis altas de dexametasona y resultó ser aún más eficaz.

En pacientes frágiles, preferimos la vía oral del  régimen Rd en casos de enfermedad no agresiva. Bortezomib tiene los inconvenientes de la hospitalización y la inyección subcutánea. Lenalidomida tiene la ventaja de la administración oral, y los pacientes no tienen que asistir a frecuentes visitas al hospital. Además, Rd puede ser el tratamiento de elección en pacientes con  neuropatía preexistente.  Utilizamos bortezomib-dexametasona en casos de enfermedad agresiva, que necesita un control de citorreducción y síntoma rápido. De manera similar, con la disfunción renal aguda, bortezomib ejerce una acción más rápida y más potente y tiene una mayor posibilidad de revertir la insuficiencia renal.

En pacientes frágiles, también administramos dosis modificados drogas para minimizar la toxicidad. La dosis inicial de lenalidomida no debe exceder de 10 a 15 mg / día, y la dosis puede ser ajustada en base a la función y los recuentos renales para evitar la mielosupresión profunda y prolongada. En este contexto, es razonable utilizar factores de crecimiento profilácticos y un antimicrobiano (a una dosis fija y el momento) para evitar la mielosupresión e infecciones, y permitir al paciente permanecer más tiempo con el tratamiento. Una historia previa de enfermedad cardiovascular o tromboembolismo no excluye el uso de lenalidomida cuando se asocia a una tromboprofilaxis adecuada.

 Los corticosteroides pueden causar elevación de la presión arterial y  retención de líquidos, por lo que deben reducirse en particular en pacientes cardíacos. Otros efectos adversos incluyen hiperglucemia, gastritis, cambios de humor, insomnio, y un mayor riesgo de infecciones. La dosis de dexametasona debe reducirse a tan sólo 10 mg una vez a la semana. Alternativamente, prednisona, 25 mg cada dos días, es una opción válida.

Bortezomib semanal subcutáneo puede ser utilizado sin reducciones de dosis, aunque la trombocitopenia podrían ser una preocupación.  Este régimen es especialmente relevante en pacientes frágiles en los que una mejor tolerancia puede permitirles continuar el tratamiento con una mayor probabilidad de control de la enfermedad.

Bortezomib puede causar neuropatía periférica diferente a de los nuevos  inhibidores del proteasoma .  En los pacientes frágiles, el uso de carfilzomib semanal e ixazomib oral y oprozomib podrá implementarse en el futuro.

Un enfoque conservador debe sugerirse en pacientes frágiles: puede usarse  una terapia inicial más suave , y se puede considerar un  aumento de la dosis  en ciclos subsiguientes sí el tratamiento está óptimamente tolerado, en ausencia de toxicidades significativas o en el caso de respuesta inadecuada.

Por último, en los pacientes con deterioro severo de la función cognitiva o dependencia social, se sugiere  los cuidados paliativos. En estos casos tratamos a los pacientes con corticoides a dosis reducida, MP, o ciclofosfamida-prednisona para inducir solamente un alivio de los síntomas de la enfermedad.

El Tratamiento Continuo

La evidencia de un beneficio claro del tratamiento de mantenimiento se ha probado  recientemente en pacientes con MM ancianos. El mantenimiento continuo con  RD mejoró la supervivencia libre de progresión (SLP) en comparación con los de duración determinada de  Rd durante 18 ciclos (Rd18) y prolongó  significativamente  la SLP y la supervivencia global en comparación con MPT. La superioridad del mantenimiento con  Rd sobre Rd18 se logró a expensas de un modesto aumento en la toxicidad, y la mayoría de las toxicidades se produjeron  dentro de los primeros 18 meses y disminuyeron con el tiempo. En este estudio, el 35% de los pacientes eran mayores de  75 años de edad, y el 9% tenía insuficiencia renal grave. La superioridad de Rd continua sobre MPT tanto para la supervivencia libre de progresión como  la supervivencia global se observó incluso en pacientes > 75 años. Aunque las toxicidades fueron más comunes en pacientes > 75 años que en los pacientes más jóvenes, no hubo marcada diferencia en las tasas de AE con continua Rd y Rd18 dentro de este subgrupo de edad.

Por el contrario, cuanto más compleja es  la  combinación de MPR seguida de mantenimiento con lenalidomida en comparación con MPR o MP, seguido de placebo se asoció con un tipo reducido de progresión en pacientes de 65 a 75 años de edad, pero no en pacientes mayores de  75 años de edad. Esta observación puede ser se explicada por el aumento de la frecuencia de eventos adversos asociados con MPR y la necesidad de modificaciones de dosis más frecuentes en pacientes> 75 años de edad. En ese estudio, el mayor beneficio para la  enfermedad libre de progresión se logró con la terapia de mantenimiento con lenalidomida. Un análisis histórico muestra que el mantenimiento con lenalidomida reduce la tasa de progresión en un 66% en comparación con el placebo, independientemente de la edad.

El mantenimiento en la enfermedad asintomática es particularmente relevante para los pacientes frágiles, debido a que la edad y las coexistentes morbilidades avanzadas pueden comprometer terapias de rescate posteriores a la recaída de la enfermedad. Sin embargo, los beneficios asociados con la terapia continua deben ser equilibrados contra la toxicidad debido a la exposición prolongada de drogas, sobre todo en pacientes frágiles, que son más susceptibles a los efectos tóxicos relacionados con el tratamiento.  Utilizamos terapia continua siempre que no cause toxicidad o empeoramiento de la condición del paciente. Pacientes frágiles cuya enfermedad está respondiendo lentamente y que toleran la terapia también se pueden beneficiar de la terapia de mantenimiento. Sin embargo, en el caso de efectos adversos significativos, deben ser  consideradas reducciones de la dosis o la interrupción del tratamiento.

El Tratamiento en la  recaída

En los pacientes con recaída serológica asintomática el tratamiento debe ser retrasado. Se puede iniciar en la  recaída clínica, definida por criterios CRAB. Una recaída paraproteína significativa con la duplicación del componente-M dentro de 2 meses es un indicador indirecto del aumento de la enfermedad. Se requiere una estrecha vigilancia de los niveles de paraproteína, y el tratamiento debe iniciarse ante la primera señal de progresión de la enfermedad clínica.

De manera similar en el momento del  diagnóstico en lugar de lograr una respuesta de profundidad, el objetivo de la terapia en la recaída para los pacientes frágiles es mantener la enfermedad asintomática y preservar la independencia de los pacientes, sin toxicidad excesiva.

Nuevos agentes son la base del tratamiento en la recaída. Lenalidomida ha demostrado ser una opción efectiva, y la adición de esteroides, incluso a dosis bajas  ha tenido una actividad sinérgica. Bortezomib en combinación con esteroides es eficaz y bien tolerado sobre todo cuando se adoptó la administración semanal subcutánea.

La condición física  y  las toxicidades generales  anteriores del paciente se deben considerar para determinar la capacidad de cada uno  para tolerar el tratamiento y, en consecuencia, para elegir el tratamiento adecuado. El tiempo hasta la  recaída y el tipo de tratamiento previo son también aspectos fundamentales a tener en cuenta.

El bortezomib y lenalidomida re-tratamiento puede ser una opción valiosa, sin toxicidad acumulativa.                              La reintroducción del fármaco con un agente utilizado anteriormente se puede considerar sí el tratamiento produce un beneficio importante y  una toxicidad aceptable. En los pacientes recién diagnosticados consideramos re-tratamiento con los agentes anteriores cuando una respuesta se mantuvo  por lo menos 12 meses. En los pacientes frágiles en recaída mantenemos una  reexposición con fármacos anteriores, cuando el beneficio se mantuvo por lo menos  durante 6 meses.

Por duración de la respuesta a corto plazo (<6-12 meses, basado en el número de líneas anteriores de la terapia) o progresión durante el tratamiento, se propone un régimen alternativo. Es preferible la secuenciación de los medicamentos: sí lenalidomida se utiliza como tratamiento de primera línea, será necesario  un inhibidor del proteasoma y bortezomib puede ser utilizado. En pacientes frágiles, la terapia continua hasta la progresión podría ser recomendable sí la terapia tiene un perfil aceptable de seguridad a largo plazo. Los regímenes basados en alquilantes tales como las dosis bajas de ciclofosfamida-prednisona, MP, o talidomida aún pueden desempeñar un papel en pacientes frágiles sí recaen después de lenalidomida y bortezomib.  Se puede utilizar ciclofosfamida (50 mg en días alternos), melfalán (2 mg cada dos días), o talidomida (50 mg cada dos días).

En el caso de recaída agresiva o un intervalo libre de tratamiento corto, es necesario un enfoque más paliativo en pacientes frágiles con malas condiciones. En tales casos, los cuidados paliativos tiene como objetivo optimizar la comodidad, la función y el apoyo social de los pacientes y sus familias. Para aliviar los síntomas invalidantes  relacionados con mieloma  se pueden usar dosis bajas de ciclofosfamida, melfalán, corticosteroides, o talidomida. El tratamiento del dolor debe ser  introducido siempre.

Gestión de las Toxicidades

Los paacientes frágiles son más susceptibles a los efectos adversos  y a la interrupción del tratamiento. Por lo tanto necesitan atención de apoyo adecuado y la identificación temprana de toxicidad.

Los inhibidores del proteasoma requieren profilaxis antiviral para la reactivación del herpes zoster; los  agentes inmunomoduladores requieren una tromboprofilaxis en función del riesgo adecuada. Los corticosteroides pueden necesitar profilaxis gastrointestinal, y debe ser recomendado un control glucémico más preciso en los pacientes diabético. La profilaxis antibacteriana puede justificarse en casos de mielosupresión severa. La neutropenia y anemia pueden requerir factores de crecimiento.

Una revisión cuidadosa de los medicamentos anteriores del paciente y la atención a las posibles interacciones entre medicamentos son esenciales en pacientes frágiles.

La acción rápida sobre todo en pacientes frágiles es necesaria cuando se producen acontecimientos adversos. Cuando una toxicidad  de grado 3-4 se produce durante el tratamiento la terapia debe ser detenida. Se puede volver a comenzar  cuando la toxicidad disminuye al menos a grado 1, y se deben aplicar  reducciones de dosis adecuadas. La  dosis delenalidomida puede disminuir de 15 a 10 mg / día, de 10 a 5 mg / d, o, si es necesario, a 5 mg cada dos días durante los días 1 a 21 cada 4 semanas. Bortezomib puede reducirse de 1,3 mg / m 2 semanalmente a 1,0 mg / m 2 una vez por semana o incluso a 0,7 mg / m 2 una vez por semana.

Opciones emergentes y perspectivas futuras

Los nuevos agentes dirigidos  han mejorado las opciones de tratamiento para el mieloma . Carfilzomib es un inhibidor del proteasoma  recientemente aprobado por la  Food and Drug Administration (FDA) para el tratamiento en recaída /  refractario en pacientes previamente tratados con bortezomib y lenalidomida. Los más comunes efectos adversos de  grado 3-4   que reportó  este agente fueron fatiga, anemia, náuseas y trombocitopenia; neuropatía periférica se limita principalmente a grado 1-2. En un reciente estudio de fase 3, carfilzomib+revlimid+dex   fue más eficaz que Rd solo. Carfilzomib también fue eficaz en pacientes recién diagnosticados.

Ixazomib (MLN9708) es otro inhibidor del proteasoma nuevo que mostró resultados prometedores en ambos ajustes en recaida  y recién diagnosticados. Dos de fase 2 estudios están evaluando ixazomib  como monoterapia oral  en pacientes en recaida / refractarios previamente expuestos a inhibidores del proteasoma, y un ensayo ha adoptado una administración semanal de la droga. Los efectos adversos más frecuentes fueron trombocitopenia, fatiga, náusea y diarrea. Resultados  positivos también fueron reportados en un estudio de fase 1/2 evaluando  ixazomib semanal en combinación con Rd en pacientes recién diagnosticados con mieloma, seguido de mantenimiento con ixazomib solo.

Oprozomib, un análogo estructural del carfilzomib disponible por vía oral, se ha probado en un ensayo de fase 1b / 2 incluidos los pacientes en recaída.El grado más común 3-4  de toxicidades incluye diarrea, náuseas, neutropenia, hipofosfatemia, trombocitopenia, vómitos y fatiga.

Los anticuerpos monoclonales elotuzumab y daratumumab son otros agentes prometedores. Daratumumab es un anticuerpo monoclonal anti-CD38. Reacciones a la perfusión fue la toxicidad más común. Elotuzumab es un anticuerpo monoclonal totalmente humanizado anti-CS1. Elotuzumab no fue tan eficaz como monoterapia, y las toxicidades relacionadas con el tratamiento se limitaron en gran medida a grado 1-2 ,reacciones a la infusión. En dos estudios de fase 1, elotuzumab más bortezomib  o elotuzumab más lenalidomida y dexametasona en dosis bajas ha  demostrado su eficacia. Dos ensayos de fase 3 están comparando elotuzumab además Rd vs Rd en pacientes con recaída y recién diagnosticados.

En base a los resultados disponibles, en pacientes frágiles, carfilzomib semanal puede ser una opción valiosa debido a su toxicidad reducida.Ixazomib puede ser una opción debido a su baja toxicidad y tiene la ventaja de la administración oral. Elotuzumab y daratumumab son opciones efectivas y tienen una muy buena tolerabilidad.

Conclusión

El creciente número de adultos mayores con mieloma hace  necesario disponer  de estrategias prácticas para reconocer y gestionar adecuadamente a los pacientes frágiles, y para evitar el tratamiento insuficiente de los pacientes “en forma” y el sobretratamiento de pacientes frágiles. La valoración geriátrica  es una herramienta de evaluación sensible y debe ser introducida en la práctica clínica diaria.

Los paacientes frágiles necesitan tratamientos personalizados eficaces para controlar mejor la enfermedad y reducir al mínimo el riesgo de toxicidad y la interrupción del tratamiento. La mejora de la supervivencia no puede ser el objetivo principal de la terapia de este tipo de pacientes. El verdadero objetivo de este ajuste debe ser mantener a los pacientes asintomáticos el mayor tiempo posible, preservar su estado funcional y su independencia, y mejorar su calidad de vida.

La selección de la terapia debe basarse en el riesgo de toxicidad y la capacidad de los pacientes para tolerar el tratamiento. La lenalidomida y bortezomib tienen un papel esencial en el tratamiento de pacientes frágiles.Regímenes de dos medicamentos, incluyendo esteroides a dosis bajas en combinación con lenalidomida o bortezomib. Inhibidores del proteasoma de segunda generación o fármacos inmunomoduladores o incluso anticuerpos monoclonales son candidatos potenciales para mejorar el cuidado de pacientes frágiles con MM en el futuro.

@teresaregueiro. Comunidad Española de Pacientes con Mieloma Múltiple.

Fuente: http://www.bloodjournal.org/content/126/19/2179?sso-checked=true

 Guía Clínica Adulto Mayor Frágil pdf.

Vivir con el mieloma: Pronóstico y calidad de vida. Dr. Fernández de Larrea.

Vivir con el mieloma: Pronóstico y calidad de vida. Dr. Fernández de Larrea.

En el Seminario para Pacientes y Familiares con Mieloma Múltiple que se desarrolló el pasado 19 de octubre en Barcelona organizado por la International Myeloma Foundation (IMF) y la Unidad de Amiloidosis y Mieloma del Hospital Clínic de Barcelona,el Dr. Fernández de Larrea, del Hospital Clínic de Barcelona, habló sobre  Vivir con el mieloma: Pronóstico y Calidad de Vida. #mieloma.

Adjunto PDF.

Muchas gracias a los pacientes de mieloma Joan y Pedro por la información.

Teresa Regueiro. Comunidad Española de Pacientes con Mieloma Múltiple.

Dr. Fernández de Larrea. Vivir con el mieloma pronósti =?iso-8859-1?Q?co_y_calidad_de_vida

Los ensayos clínicos y su importancia en el progreso de la medicina. Dr. Joan Bladé.

Los ensayos clínicos  y su importancia en el progreso de la medicina. Dr. Joan Bladé.

En el Seminario para Pacientes y Familiares con Mieloma Múltiple que se desarrolló el pasado 19 de octubre en Barcelona, organizado por la International Myeloma Foundation (IMF) y la Unidad de Amiloidosis y Mieloma del Hospital Clínic de Barcelona, el Dr. Joan Bladé del Hospital Clínic de Barcelona, realizó su exposición sobre Los ensayos Clínicos y su Importancia en el Progreso de la Medicina.#mieloma.

Adjunto PDF con dicha exposición, agradeciendo a Pedro y Joan, pacientes de mieloma, su información.

Teresa Regueiro.Comunidad Española de Pacientes con Mieloma Múltiple.

Dr. Bladé Los ensayos clínicos su importancia para el =?iso-8859-1?Q?progreso_de_la_medicin

Una puerta abierta a la esperanza.

Una puerta abierta a la esperanza.

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Myeloma Crowd: Visualizando un futuro imposible.

Por Greg Brozeit

Cuando viajaba por todo el país para reunirme con los grupos de apoyo de mieloma en la década de 2000, parte de mi discurso de campaña incluyó información sobre la próxima revolución genómica en el tratamiento del cáncer.Muchos me miraban con escepticismo.Me decían :”Es todo interesante, pero en un futuro muy lejano.No nos afectará.” “Intenté decirles que ese futuro estaba cada vez más cerca y que nos afectaría a todos.”

Por entonces dije: “¿Puede alguien decirme cuántas páginas de Internet hablaron de Bill Clinton el día que fue nombrado presidente ?” Todos me miraron con escepticismo,¿Qué tiene eso que ver con esto?Yo mismo respondí a mi pregunta, “Cincuenta … había cincuenta páginas en Internet en enero de 1993. Dudo que haya alguien aquí que ponga en duda que internet no sólo haya cambiado nuestras vidas, si no que , realmente, ya no podemos imaginar un mundo sin internet.” Eso fue hace unos diez años. En enero de 1993 creo que nadie podía hablar de cosas como correo electrónico , compras en línea, o motores de búsqueda .” Mi objetivo al hablar de esto era: si usted fuera un paciente de cáncer, la genómica también será una parte integral de su forma de pensar más rápida y profundamente de lo que se pueda imaginar.”

En ese momento, el Proyecto Genoma Humano comenzaba a ser conocido por la comunidad no científica.En el mieloma, Bart Barlogie fue pionero en el uso de la expresión génica de perfiles (GEP) para clasificar a los subgrupos de pacientes con mieloma.Recuerdo estar sentado junto a Morie Gertz del FMI en un seminario en Atlanta,mientras escuchaba la charla del Dr. Barlogie sobre la aplicación de GEP para el diagnóstico y tratamiento de pacientes individuales.Me incliné sobre el Dr. Gertz y dije: “Hace cinco años, ustedes realmente no entendían muy bien lo que hacían?” “En realidad no” , me dijo .”Ahora no podrían imaginar estar realizando su trabajo sin la genómica, ¿verdad? “” No, en absoluto, ahora todos estamos trabajando con esto “

Gracias a los avances en la GEP, las clasificaciones de la enfermedad de bajo y de alto riesgo y las condiciones como la enfermedad residual mínima (MRD) son ahora imprescindible y común L en la comunidad de mieloma. LosPacientes hoy, e incluso sus familias, están familiarizados con términos como el 17p, p53, t (14; 16), o t (14; 20).

La página web del Myeloma Crowd, y sus enlaces del mieloma, engloba a no menos de nueve grupos de Facebook dedicados exclusivamente a los subgrupos clasificados genéticamente de los pacientes con mieloma. Para los miembros del grupo North Texas Myeloma Support Group, Yelak Biru ha creado una función en su página web ,dicha función permite a los miembros con marcadores genéticos específicos el acceso a otros para asesoramiento y apoyo.

Myeloma Crowd Radio y sus transcripciones de las entrevistas a investigadores de mieloma, proporcionan información más accesible a los subgrupos marginales de los pacientes con mieloma (así como los clínicos y los investigadores).A tener en cuenta la actual ronda de entrevistas con cada uno de los diez finalistas de la iniciativa de Myeloma Crowd Research Initiative (MCRI).La lista de los finalistas es una indicación de que los investigadores nos están tomando en serio.Es legítimo.Las entrevistas proporcionan oportunidades para que cualquiera pueda hacer preguntas y ser parte del proceso, todo ello equivale a más pacientes que son capaces de tomar decisiones basadas en toda la información posible.

Es indudable que el MCRI ha progresado hacia el futuro .¿Pero qué no lo es en el mundo de mieloma?.Las perspectivas actuales y futuras para el Myeloma Crowd se medirán por la forma en que la compleja información será accesible para la comunidad de pacientes.Una vez que los dos proyectos de investigación sean elegidos, se anunciaran para captar la financiación a través del crowdfunding y deberán ser apoyados firmemente.

Hace diez a quince años pedí a pacientes con mieloma que imaginaran un futuro en el que la genómica sería una parte integral de sus jornadas terapéuticas.El impacto creciente de Internet y los recursos de los pacientes que han ayudado a muchos a entender y beneficiarse de este cambio.Pero también ha creado subgrupos más recientes que, a pesar de que comparten muchas cosas con la comunidad en general, tienen diferentes problemas y desafíos que enfrentar.

El MCRI es otra parte importante de esta evolución.A través de ella, Myeloma Crowd está pidiendo a los pacientes de todo el mundo que imaginen un futuro revolucionario en donde los pacientes , como receptores que son de los tratamientos, monitorean de cerca y participan en el diseño de programas de investigación para abordar temas descuidados o nuevas oportunidades.

En mis próximos dos artículos, voy a discutir cómo la historia reciente de la investigación del cáncer ha hecho que este enfoque sea más atractivo y cómo cada finalista del MCRI ayuda a visualizar un futuro que pocos podrán comprender hoy pero que sin duda será reconocido por todos más pronto que tarde.

De la traducción @teresaregueiro

Fuente: Greg Brozeit para Myeloma Crowd.

Artículo – http://www.myelomacrowd.org/the-myeloma-crowd-visualizing-an-impossible-future/

Una puerta abierta a la esperanza.

Hace algo más de cinco años cuando fui diagnosticada de mieloma múltiple de alto riesgo y comencé mi tratamiento creo que el panorama comenzaba a cambiar y, aunque emocionalmente y médicamente me sentí muy apoyada por el equipo médico que me trató, las cosas por entonces todavía eran diferentes. En estos cinco años se ha avanzado mucho en la investigación y la perspectiva es totalmente diferente.

Hemos pasado de tener una sola línea de tratamiento durante mucho tiempo a tener varias, a contar con otras opciones si no funciona la primera o la segunda. Además de eso, hay tratamientos específicos que funcionan bien para cada tipo de alteración citogenética en concreto, con lo cual el horizonte se va abriendo más y más. Todo ello es posible gracias a la investigación, imprescindible e insustituible en todo tipo de cáncer y, especialmente en el mieloma, mientras se continúe investigando iremos alargando el tiempo de supervivencia y, quizá, nos de tiempo , en algunos casos, a sobrevivir y poder esperar por el “último ensayo” si nuestras opciones se van terminando.

Encuentro muy positiva la iniciativa de Myeloma Crowd, no deja de ser una asociación de pacientes creada por pacientes que lucha por esta nueva línea de investigación en mieloma de alto riesgo para encontrar la cura. Los pacientes se han implicado totalmente y realmente es interesante la perspectiva.

Hasta el momento han publicado las cinco primeras, diez proyectos de investigación sobre el mieloma elegidos por un comité en el que, además de investigadores, hay pacientes también. De esos diez se elegirán dos y se buscará financiación de los mismos a través de crowdfunding. Paso a enumerar los cinco primeros ya publicados para su lectura:

1º. Inmunoterapia utilizando células T CAR, del Dr.Craig Hofmeister, Profesor Asociado de Medicina en la Universidad de Ohio. A grandes rasgos se trata de retirar las células T CAR del paciente, rediseñándolas para dirigir la proteína CS1 y colocarlas nuevamente en el paciente. Una vez dentro, las células TCAR replican, apuntan a las células que expresan la proteína CS1 y, esencialmente, consiguen inmolarse. Es una terapia de una sola vez que es adecuada no sólo para el mieloma de alto riesgo, para todo tipo de mieloma, independientemente de las características genéticas.

2º. Técnicas de trasplante en combinación con inmunoterapia, del Dr.Guenther Koehne del Memorial Sloan Kettering Cancer Center, para pacientes altamente recidivantes/refractarios. Se utilizan células T procedentes de las células donantes antes de infundir en el paciente. Se ha identificado un receptor de tumores llamado WT1que se expresa en la mayoría de las células del mieloma. Se pueden diseñar las células T para encontrar ese receptor e iniciar la muerte celular sin los efectos secundarios que se encuentran en los enfoques de las células T CAR.

3º. Terapia específica contra el 17p, del Dr.Robert Orlowski de MD Anderson Cancer Center. Deleción del 17p con pérdida del gen P53, muy importante supresor tumoral. Utilizando la proteína survivina con un inhibidor o droga de diseño facilita el trabajo de, por ejemplo, bortezomib y pomalidomida para matar las células del mieloma sin problemas de resistencia.

4º. Enfermedad Mínima Residual, del Dr.Bruno Paiva, Coordinador Científico del Departamento de Citometría y CIMA Laboratorio Diagnóstico de la Clínica Universidad de Navarra. Estudio de las células de mieloma quimio-resistentes después de la terapia utilizando técnicas más sensibles de detención de enfermedad mínima residual para su seguimiento. Conocimiento más profundo de las células tumorales.

5º.Tratamiento personalizado para pacientes de rango normal y de alto riesgo mediante la inmunoterapia y el trasplante, del Dr.Ivan Borrello es Director de Terapéutica Celular en la Johns Hopkins. Utilización de las células T mejoradas de la propia médula ósea del paciente, para la medicina verdaderamente personalizada.

Todo un mundo de palabras raras que nos parece tan lejano y, sin embargo tan intrínsecamente ligado a nosotros que no somos, ni más ni menos, que los pacientes.

A partir de ahora y hasta que termine la exposición de proyectos iré informando sobre su contenido. Ante cualquier tipo de lucha que nos plantee la vida, en cualquier ámbito de ella, siempre he pensado que es mejor hacer algo que no hacerlo. El apoyo a la investigación es meritorio para todos.

Iré publicando también algunos de los proyectos en su totalidad, los tengo ya traducidos y son muy extensos, si alguien está interesado en alguno de ellos ruego me lo comentéis para o bien subirlo a la red o enviarlo por correo electrónico.

Por @Teresa Regueiro.

Comunidad Española Pacientes con Mieloma Múltiple.

Email: cepacientesconmielomamultiple@gmx.com

Myeloma Crowd Research Initiative (MCRI) , iniciativa muy importante en donde se han unido los investigadores del mieloma para encontrar y financiar proyectos que podrían tener un gran impacto para la próxima generación de terapias del mieloma. Optamos por el mieloma de alto riesgo debido a que estos pacientes tienen resultados bajos y pocas terapias con las que trabajar, incluimos también la enfermedad en recaída y refractaria.Pensamos que lo que funciona en alto riesgo ayudará también a los pacientes de bajo riesgo o estándar.

Destacado¿Qué es la deleción 17p y por qué es tan agresiva en el mieloma múltiple?

¿Qué es la deleción 17p y por qué es tan agresiva en el mieloma múltiple?

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¿Qué es la deleción de 17 p y por qué es tan agresiva en el mieloma múltiple?

La asociación americana Myeloma Crowd Research Initiative ha promovido este año una iniciativa con el fin de encontrar y financiar la cura del mieloma. Para ello han solicitado a investigadores de todo el mundo proyectos encaminados a ese fin. De los proyectos presentados se han elegido diez y, desde principios de año, Myeloma Crowd Radio difunde en su página de facebook conversaciones con dichos investigadores para que den a conocer esas iniciativas. Hasta el momento se han publicado las cinco primeras.

Los tratamientos actuales pueden alargar la vida de muchos pacientes, sin embargo, los resultados para pacientes con características genéticas muy agresivas o en mieloma recaída/refractario son nefastas. Al abordar las formas más agresivas del mieloma, el objetivo es proporcionar nuevas opciones a toda la comunidad del mieloma. El MCRI revisará y seleccionara los proyectos específicos para financiar a través de un nuevo mecanismo denominado crowdfunding.

Esta iniciativa tiene la intención de financiar la investigación traslacional en las siguientes áreas:
*Soluciones potencialmente curativas para las características genéticas 17p 13, 4;14, 14;16,14;20.
*Soluciones potencialmente curativas para las características agresivas en pacientes con mieloma en recaída/refractario.

El MCRI creará una campaña de recaudación de fondos para estas propuestas que se ejecutaran a partir de Verano-Otoño 2015.

El pasado 22 de abril el Dr.Robert Orlowski del MD Anderson Cancer Center, Director de la Sección de Mieloma en el Departamento de Linfoma y Mieloma, habló de su proyecto que se centra en la naturaleza agresiva del 17p y cómo atacarlo.

Muchos pacientes de mieloma tenemos alguna de estas alteraciones citogenéticas que nos complican mucho más la vida.Cuando existe una deleción del 17p se pierde un gen importante, el p53 que es el gen más frecuentemente mutado en todos los tipos de cáncer. Cuando este gen se pierde o muta, las células cancerosas pueden crecer de forma exponencial debido a que ya no están debidamente reguladas por ese gen “maestro” que es el p53.

En palabras del Dr.Orlowski:

“ Lo que la supresión de 17p significa es que una parte del cromosoma 17, en su brazo corto ( que es lo que significa la p) en realidad se suprime, desaparece.Se ha comprobado que el gen que con mayor frecuencia se pierde es el p53 y muchos de ustedes, estudiosos del cáncer, han oído hablar de esto antes. Es un gen muy importante. Algunos científicos lo han llamado el defensor del genoma.

El gen 53p juega un papel fundamental para la protección del genoma de un mal funcionamiento.

“ La función del p53 cuando es normal, actúa como un corrector de pruebas, de modo que cuando las células se dividen, tiene que hacer una copia de todos los cromosomas que son el manual de instrucciones de la célula acerca de cómo realizar su función.
Como se puede imaginar algunas veces cometen errores y, si esos errores no han sido vistos, entonces esos genes no funcionan con normalidad. El p53 ayuda a escanear el genoma en busca de errores. Si se encuentra un error, en combinación con otras proteínas, se detiene la duplicación de los cromosomas y ayuda a hacer una corrección en el error para que la vida celular pueda seguir adelante con la división.

Por eso es algo así como un corrector de pruebas.Si, por alguna razón, el error no puede ser reparado, la otra función del p53 es hacer que la célula muera. Y esto es útil ya que no queremos células que crezcan en nuestro cuerpo con errores o mutaciones en las instrucciones que deben seguir sobre cómo tienen que trabajar.”

La pérdida del p53 es tan común en muchos tipos de cáncer que se ha escrito recientemente un libro sobre el…y ha sido un best seller en las listas del New York Times.

Continua el Dr.Orlowski:

“ El p53 es probablemente uno de los mas mutados, si no el gen más mutado en el cáncer. El 10% o 15% que mencioné antes en los pacientes de mieloma recién diagnosticados es en realidad uno de los niveles más bajos. Si nos fijamos en los tumores sólidos al momento del diagnóstico, a veces un 50% o más de los pacientes tienen una mutación del gen p53. En realidad es un gen que conocemos desde hace muchas décadas y científicos maravillosos en su campo han estudiado su función. Así que esa es una de las razones por las que se puede escribir un libro solo sobre el gen p53.

Sí piensa en que el fin de la célula cancerosa es crecer rápidamente entenderá la razón por la cual el p53 resulta ser el gen mutado más común en diferentes tipos de cáncer.Y por tanto, cualquier gen o proteína que produzca ese efecto supresor (mutación o desaparición del p53) hará que la célula cancerosa crezca más rápidamente. Además, las células cancerosas tienen lo que se llama inestabilidad genómica, que significa que se cometen más errores cuando se copian los cromosomas y, algunos de esos errores pueden perjudicar a la célula cancerosa provocando su muerte, pero otros errores pueden darle ventaja y permitir que crezcan más rápidamente y de forma más agresiva.

Y si p53, que es quien debe corregir el error, está mutado o eliminado entonces hay una mayor probabilidad que se produzcan estas mutaciones. Así que, por mutación o eliminación del p53, la célula cancerosa tiene una ventaja en la supervivencia, así como en el crecimiento, y sabemos que los pacientes con esta anomalía en sus células del mieloma tienen un resultado peor que las personas que tienen un p53 normal.”

También está involucrado en algunas infecciones virales.

“Probablemente el mejor ejemplo sea el cáncer de cuello uterino derivado del virus de alto riesgo del papiloma humano.¿Que efecto tiene el virus?, no muta el gen P53 pero viene acompañado de un gen que, digamos, digiere el p53 dentro de la célula, y debido a que los niveles de proteína del p53 son entonces muy bajos, es casi lo mismo que si se hubiera producido una mutación. Y esto puede dar una idea de lo importante que es este gen porque incluso un virus ha encontrado la manera de esquivarlo y ayuda a que las células se dividan más rápidamente, lo que le da al virus una ventaja de supervivencia.”
Existe un vínculo crítico entre el gen p53 y la forma en que afecta a la quimioterapia.
“Lo que sabemos de la quimioterapia es que muchos de los medicamentos que usamos funcionan en parte con ayuda del p53, así que si está mutado muchos de los medicamentos que usamos no funcionan contra la supresión del 17 p como lo hacen con otras células normales o contra otras células cancerosas que si tienen el p53.

Y esto puede ser la esencia del problema.Todos los medicamentos que actualmente usamos -bortezomib o carfilzomib o talidomida,lenalidomida, pomalidomida, ciclofosfamida, doxorrubicina- todos estos fármacos se desarrollaron sin una compresión del efecto que la supresión 17p y el gen p53 tienen. Y eso es el núcleo, el foco real de nuestro proyecto.”

¿Es muy común que la supresión del 17p esté presente en el mieloma múltiple?.

En los pacientes recién diagnosticados alrededor de un 10% o un 15% tienen esta supresión, pero después, cuando la enfermedad progresa y se llega, primero a la recaída y después al ajuste refractario, la proporción de pacientes que tienen esta anormalidad sube. Algunos estudios sugieren que puede ser tan alta como un 30% y algunos incluso sugieren que puede llegar a un 50% para los pacientes con enfermedad refractaria. Realmente esto sería una población importante para los pacientes con mieloma múltiple.”

Resumiendo mucho se puede decir que el proyecto de investigación propuesto por el Dr.Orlowski consiste en lo siguiente. Han encontrado que cuando se muta o se pierde el gen p53 una proteína llamada survivina aparece en cantidades más altas. Survivina ayuda a mantener vivas las células del mieloma, por lo que las quimioterapias tradicionales no funcionan excepcionalmente bien para los que tienen deleción del 17p. Al dirigirse a esta proteína survivina con un inhibidor o “droga de diseño”, entonces las medicinas tradicionales como bortezomib y pomalidomida se pueden utilizar para matar las células del mieloma sin problemas de resistencia. El inhibidor de survivina ya ha sido probado en ensayos clínicos de Fase I, pero esta es la primera vez que se está utilizando con terapias de combinación en el mieloma múltiple.

Por @Teresa Regueiro.
Comunidad Española Pacientes con Mieloma Múltiple.

Cromosoma 17
Cromosoma 17

http://www.myelomacrowd.org/del17/#prettyPhoto
http://www.amazon.com/p53-Gene-that-Cracked-Cancer/dp/1472910516/ref=sr_1_1?ie=UTF8&qid=1430368370&sr=8-1&keywords=p53
http://www.myelomacrowd.org/mcri/