ENTREVISTA AL DR. FELIPE PRÓSPER, Co-Director del Servicio de Hematología y Hemoterapia de la Clínica Universidad de Navarra (CUN)
Hace apenas un mes una noticia sorprendió a los pacientes de mieloma múltiple. «Investigadores españoles descifran el epigenoma del mieloma múltiple», https://www.abc.es/salud/enfermedades/abci-investigadores-espanoles-descifran-epigenoma-mieloma-multiple-agresivo-cancer-sangre-202009041344_noticia.html.
Con el Dr. Prósper en la Clínica Universidad de Navarra.
Ante la avalancha de noticias sobre el COVID 19 es difícil hablar solamente de mieloma múltiple y me pareció que había que investigar más sobre esta noticia, no solo para retomar nuestra enfermedad dentro de la pandemia, también para entender qué significaba exactamente descifrar el epigenoma del mieloma y en que nos va a repercutir a los pacientes a nivel clínico.
Para ello hace unos días en Pamplona realicé una entrevista al Dr. Felipe Prósper, co-director del Servicio de Hematología y Hemoterapia de la Clínica Universidad de Navarra.
– Buenos días Dr Prósper, sí nos puedes poner en situación para entender, como pacientes no como profesionales de la medicina, este descubrimiento sería un buen comienzo.
Cuando analizamos los tumores y estudiamos las alteraciones en la secuencia de los genes, es decir la presencia de mutaciones no explican de forma definitivo la aparición y desarrollo de la enfermedad.Tú tener mutado un gen como BRCA1 y nunca desarrollar un cáncer de mama. Puedes tener mutado un gen cualquiera y no desarrollar nunca una leucemia. Por tanto, además de la genética hay otros aspectos que condicionan el desarrollo de los tumores y que tienen que ver con mecanismos que controlan la expresión de los genes sin alterar la secuencia de ADN.
- ¿Qué es la epigenética entonces?
La epigenética se define como los mecanismos de regulación de la expresión de genes no asociados a cambios en la secuencia del ADN. Las letras del alfabeto serían el código genético pero en función de cómo puntuamos, subrayamos, ordenamos…las letras van a condicionar distintos mensajes. Tenemos un solo código genético, que es nuestro ADN, pero tenemos miles de códigos epigenéticos, porque en función de cómo estén todas esas señales vamos a tener una expresión de unos genes o de otros.
- Entonces , ¿qué habéis hecho con todos esos datos?
Estudiamos dentro de los mecanismos epigenéticos los dos más importantes o más conocidos que son los cambios en la metilación del ADN y los cambios en las modificaciones de las histonas. La metilación del ADN es una modificación química que altera la estructura tridimensional del ADN. Si inducimos en el ADN la metilación de una molécula de carbono, es como si bloqueáramos una región del ADN impidiendo que se tradujera y expresara un gen. Me explico:
En el caso de las modificaciones de las histonas, el mecanismo seria diferente. El ADN se encuentra anudado alrededor de un complejo proteico que son las histonas, y además las histonas tienen unos extremos que pueden modificarse. Cuando esos residuos sufren determinadas modificaciones, hacen que la cromatina se compacte, mientras que otras modificaciones hacen que la cromatina se relaje. Solamente cuando la cromatina esta relajada es posible que los genes se expresen.
Estos dos códigos, el de metilación y el de las histonas, son claves para entender qué está pasando realmente en la célula. Nosotros en vez de centrarnos en cuáles son las modificaciones genéticas que se suceden en un paciente con mieloma múltiple, hemos cogido las células del mieloma y hemos estudiado cuáles son las modificaciones en su metilación y en sus histonas y qué pasa en las células del mieloma frente a las células plasmáticas de una persona sana o incluso frente a las células de las que derivan las plasmáticas, que son los linfocitos B y sus distintos estadios de maduración.
- ¿Y qué habéis encontrado?
Que en los mielomas estos mecanismos epigenético están alterados. Y suceden dos cosas diferentes. La metilación juega un papel en el mieloma múltiple pero es un papel que, como las alteraciones genética, indica que los mielomas son heterogéneos.
Con las histonas lo que hemos encontrado es que la gran mayoría de los mielomas tienen una alteración de la cromatina muy concreta: que las regiones de las que depende la transcripción de una serie genes (implicados en la patogénesis de la enfermedad) está particularmente abiertas permitiendo las transcripción y que eso no pasa en las células plasmáticas normales, y además esas regiones que están favoreciendo la transcripción son regiones que afectan a genes que participan en que se produzca el mieloma. Por tanto en el proceso de trasformacion parece haber un mecanismo desregulador epigenético que conlleva a la activación de la cromatina.
- ¿Por qué es importante esto?
Por dos cosas:
1º.- Por primera vez se describe un mecanismo común de transformación de la enfermedad. En una enfermedad que siempre se ha definido como heterogénea encontramos un mecanismos común de trasformacion.
2º.- Cada vez sabemos mejor qué moléculas inducen los cambios de esta cromatina y por tanto sabemos de qué moléculas depende que haya regiones activas y por tanto podemos “atacarlas especificamente”, ir a por ellas con fármacos nuevos epigenéticos.
- ¿Y qué significa este descubrimiento a nivel de tratamiento para nosotros?
Estos mecanismos son muy generales y no son sustitutivos de otros mecanismos de acción o de otros fármacos sino que van a poder ser terapias combinadas con otros fármacos que ya conocemos, y lograran aumentar la eficacia del tratamiento enormemente.
Estos fármacos pueden utilizarse en muchos tipos de tumores, en todos aquellos en los que haya alteraciones de la cromatina. Nosotros hemos desarrollado algunos compuestos que inhiben ciertas enzimas epigenéticas y que ha resultado que son útiles en cáncer de vejiga, cáncer de pulmón, leucemia, mieloma…¿por qué?, porque van a un mecanismo común de transformación, un mecanismo común que se desregula.
- Pon un ejemplo para entenderlo mejor
Si yo descubro algo que previene el envejecimiento de las personas, voy a disminuir la artrosis, disminuir la diabetes, disminuir la hipertensión cardíaca…porque va a afectar a todos aquellos procesos que están relacionados con el envejecimiento. Esto puede ser un ejemplo.
- ¿Es un gran hallazgo para el mieloma?
Es el primer trabajo que describe esto en una enfermedad como el mieloma, y además describe que lo que pasa es diferente a lo que sucede en la leucemia linfoide crónica y en otros tumores hematológicos. Es algo particular del mieloma múltiple y por tanto hace que sea susceptible a estos tipos de tratamientos.
Esto nos ayuda a entender la enfermedad y encontrar nuevos tratamientos.
- ¿Hay fármacos epigenéticos que se puedan implantar para el mieloma?
Si, hay fármacos eficaces pero con alta toxicidad. Los inhibidores de histonas deacetilasas (HDAC).
Parte del problema de los fármacos epigeneticos es que son mecanismos globales, que funcionan en muchos procesos celulares que buscan equilibrios.
No es como tener una mutación en un gen y corregirla, sino que son equilibrios. No es como un oncogen.
Los pocos fármacos epigeneticos aprobados que existen son los hipometilantes, la decitabina y la 5-azacitidina además de algún inhibidor de histona desacetilasa.
¿Qué les ocurre? Que son utilizados en distintos tipos de tumores y siempre son eficaces en combinación.
En el mieloma tenemos Panobinostat, que es bastante tóxico y está aprobado en combinación con Velcade +dexametasona.
Un ejemplo con la leucemia: el nuevo tratamiento de la leucemia mieloblastica aguda es la combinación de un agente hipometilante con Venetoclax. Venetoclax por si solo es útil, produce cierta eficacia, pero lo que se ha demostrado realmente es que en combinación con otros fármacos es mejor, porque este mecanismo epigenético lo que hace es predisponer a la célula a que sea susceptible a otros fármacos.
- ¿Cuál es el reto?
El reto es buscar combinaciones más adecuadas de fármacos epigeneticos, acertar con las dosis que tengan su efecto epigenético pero que no produzcan efectos adversos.
- ¿Por qué producen estos efectos adversos tan tóxicos? Por esa capacidad que tienen de actuar en varios procesos celulares humanos.
Muchas gracias Dr.Prósper
Hasta aquí la entrevista, aunque puede parecer complicada creo que si hacemos un esfuerzo podemos entenderlo bastante bien.
Mis conclusiones son las siguientes:
El mieloma múltiple es muy heterogéneo, hay muchos mielomas, eso nos dicen a menudo, y no había nada en común entre unos y otros.
Con esto podrán conocer mejor la enfermedad. Por lo de pronto se pueden utilizar fármacos epigenéticos sin dejar de utilizar los fármacos habituales ya que estos fármacos epigenéticos funcionan mejor en combinación porque ayudan a la célula a que tenga una mejor predisposición hacia esos fármacos en combinación.
Es un paso importante para la ciencia, yo creo, para continuar conociendo el mieloma cada vez mejor y eso repercutirá probablemente en nuevas investigaciones que cercaran por completo a la célula mielomatosa
y esto se acabará… algún día.
Por Teresa Regueiro.
2 de noviembre de 2020
Por si no os suenan algunas palabras:
Epigenética: La epigenética es el estudio de los cambios en la función de los genes que son hereditarias y que no se pueden atribuir a alteraciones de la secuencia de ADN.
Cromatima: La cromatina es la sustancia que forma un cromosoma y consiste en la combinación de ADN con proteínas. El ADN lleva consigo las instrucciones genéticas de la célula. Respecto a las proteínas, la mayoría de las que componen la cromatina son las histonas, la cuales ayudan a empaquetar el ADN en una forma compacta que cabe dentro del núcleo celular. Los cambios en la estructura de la cromatina se producen cuando el ADN se duplica y durante la expresión génica.
Histona: Una histona es una proteína que proporciona soporte estructural a un cromosoma. Para que las larguísimas moléculas de ADN quepan en el núcleo celular, se envuelven alrededor de complejos de histonas, dando al cromosoma una forma más compacta. Algunas variantes de las histonas están asociadas con la regulación de la expresión génica.
Mieloma Multiple 